Effect of Mesenchymal Stem Cell-Derived Secretome Injection on Functional Outcomes After Anterior Cruciate Ligament Reconstruction Using Peroneus Longus Tendon Autograft: A Double-Blind Randomized Controlled Trial

기술 요약: 전방십자 인대 재건술 후 기능적 결과에 대한 중간엽 줄기세포 유래 분비물 주입의 효과

문제 제기
전방십자 인대(ACL) 재건술은 흔히 시행되지만, 이식건의 치유와 관련하여 상당한 과제에 직면해 있다. 불충분한 인대화(ligamentization) 및 부실한 건-골 통합(tendon–bone integration)은 이식 실패, 재파열 및 지속적인 불안정성을 초러올 수 있으며, 실패율은 여전히 10%에 달한다. 비골건(peroneus longus tendon, PLT)은 기존 이식건에 비해 유리한 생체역학적 특성과 낮은 공여부 합병증을 제공하지만, 생물학적 치유의 질은 장기적인 성공의 결정적인 요인으로 남아 있다. 전임상 연구들은 중간엽 줄기세절(MSC) 유래 분비물(생체 활성 인자가 풍부한 세포가 없는 조건화 배양액)이 건-골 통합과 이식건 리모델링을 향상시킬 수 있음을 시사하지만, PLT 자가 이식건을 사용하는 인간의 ACL 재건술에서 그 효능을 평가한 임상 시험은 이전에 없었다.

연구 방법
본 연구는 2025년 6월부터 2026년 6월 사이 인도네시아의 한 3차 상급 종합 의료 센터에서 수행된 전향적, 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조 시험(Level 1 근거)이다.

• 대상자: 단측 완전 ACL 파열가 확진된 환자 24명(18~40세)이 등록되었다. 제외 기준에는 다중 인대 손상, 전신 염증성 질환, 최근 코르티코스테로이드 주사 투여가 포함되었다.
• 중재: 모든 참가자는 PLT 자가 이식건을 이용한 관절경적 단일 번들 ACL 재건술을 받았다. 참가자들은 다음과 같이 1:1 비율로 무작위 배정되었다:
  • 분비물 그룹 (n=12): 인간 제대 유래 MSC에서 추출한 농축된 MSC 유래 분비물(USEPro®) 1.5 mL를 병변 내에 주입받았다. 주입 프로토콜은 터널 삽입 전 각 이식건 끝단(근위부 및 원위부)에 0.5 mL씩 주입하고, 고정 후 이식건 주변에 0.5 mL를 관절 내 주입하는 방식으로 진행되었다.
  • 대조군 (n=12): 동일한 주입 프로토콜에 따라 동일한 용량(1.5 mL)의 멸균 생리식염수를 주입받았다.
• 맹검: 본 연구는 이중 맹검을 유지하였다. 외과의, 참가자 및 결과 평가자는 치료 배정 내용을 알지 못했다.
• 결과 측정: 기능적 결과는 수술 전과 수술 후 6개월 시점에 국제 무릎 문서 위원회(IKDC) 주관적 무릎 평가 양식 및 Tegner–Lysholm 무릎 점수 척도를 사용하여 평가되었다.
• 통계 분석: 집단 간 비교에는 독립 표본 t-검정 또는 Mann–Whitney U 검정을 사용하였으며, 유의 수준은 p < 0.05로 설정하였다. 사후 검정력 분석(post hoc power analysis)도 수행되었다.

주요 결과
24명의 참가자 모두 6개월 추적 관찰을 완료하였으며 중도 탈락자는 없었다.

• 기초선(Baseline): 두 집단 모두 유사한 수술 전 점수를 보였다 (IKDC: 48.57 vs 47.51; Tegner–Lysholm: 53.42 vs 52.02; p > 0.05).
• 6개월 기능적 결과:
  • IKDC 점수: 분비물 그룹은 대조군(78.27 ± 3.91)에 비해 유의하게 높은 점수(86.89 ± 5.11)를 나타냈다 (p < 0.01). 분비물 그룹의 평균 개선도는 38.32점이었던 반면, 대조군은 30.76점이었다.
  • Tegner–Lysholm 점수: 분비물 그룹은 대조군(79.33 ± 2.67)보다 유의하게 높은 점수(87.08 ± 5.16)를 달성했다 (p < 0.01). 분류 기준에 따라, 분비물 그룹의 평균 점수는 "양호(good)" 범주(84–90)에 속한 반면, 대조군은 "보통(fair)" 범주(65–83)에 머물렀다.
• 안전성: 주요 이상 반응, 감염, 전신 반응 또는 이식 실패는 발생하지 않았다. 분비물 그룹에서 나타난 경미하고 일시적인 이상 반응(국소 부종 및 가벼운 통증)은 3~5일 이내에 자연적으로 소실되었다.
• 통계적 검정력: 사후 분석 결과, 관찰된 차이를 탐지하기 위한 충분한 검정력(IKDC의 경우 0.85, Tegner–Lysholm의 경우 0.89)이 확인되었다.

의의 및 주장
본 논문은 PLT 자가 이식건을 사용하는 인간의 ACL 재건술에서 보조제로 MSC 유래 분비물의 임상적 효능을 평가한 첫 번째 무작위 대조 시험이라고 주장한다. 주요 의의는 분비물 주입이 생물학적 보강이 없는 표준 재건술에 비해 유의하게 우수한 6개월 기능적 결과를 도출한다는 점을 입증한 데 있다.

저자들은 분비물이 유망하고 안전하며 효과적인 세포 없는 생물학적 보조제 역할을 한다고 상정한다. 생체 활성 인자(TGF-β1, VEGF, IGF-1, PDGF 등)를 활용함으로써, 이 치료법은 국소 미세환경을 조절하여 초기 이식건 치유와 기능 회복을 향상시키는 것으로 보인다. 본 연구는 이러한 결과가 고무적이지만, 이러한 예비 결과를 검증하고 최적의 치료 프로토콜을 확립하기 위해서는 더 큰 규모의 다기관 연구와 더 긴 추적 관찰 기간, 그리고 객관적인 영상학적 종점이 필요하다고 결론짓는다.

저자가 인정한 한계점
논문은 다음과 같은 몇 가지 한계점을 겸허히 명시하였다:

1. 표본 크기: 상대적으로 작은 코호트(n=24)는 일반화 가능성과 희귀한 이차적 결과의 차이를 탐지하는 능력을 제한한다.
2. 추적 관찰 기간: 6개월의 기간은 초기 치유를 포착하지만, 장기적인 이식건 생존율, 스포츠 복귀율 또는 재부상 위험은 평가하지 않는다.
3. 단일 센터 설계: 한 기관의 한 명의 외과의에 의해 수행되었으며, 이는 내부적 일관성을 높여주기는 하지만 외부 타당성을 제한할 수 있다.
4. 객관적 영상의 부재: 본 연구는 MRI를 통한 이식건 신호 강도 평가나 재검사 관절경(second-look arthroscopy)을 포함하지 않았으므로, 기능적 점수와 생물학적 이식건 성숙도 사이의 직접적인 상관관계를 입증하지 못했다.
5. 표준화: 배치(batch) 간 분비물 조성의 가변성은 광범위한 임상 적용에 있어 여전히 과제로 남아 있다.