Effect of Mesenchymal Stem Cell-Derived Secretome Injection on Functional Outcomes After Anterior Cruciate Ligament Reconstruction Using Peroneus Longus Tendon Autograft: A Double-Blind Randomized Controlled Trial

Technische Samenvatting: Effect van injectie met het mesenchymale stamcel-secretoom op functionele uitkomsten na voorste kruisbandreconstructie

Probleemstelling
Voorste kruisband (VKB) reconstructie, hoewel veelvoorkomend, staat voor aanzienlijke uitdagingen met betrekking tot het genezen van de graft. Onvoldoende ligamentisatie en een slechte pees–bot-integratie kunnen leiden tot graftfalen, hernieuwde ruptuur en aanhoudende instabiliteit, waarbij de faalpercentages zo hoog blijven als 10%. Hoewel de peroneus longus pees (PLT) gunstige biomechanische eigenschappen en een lagere morbiditeit op de donorsite biedt in vergelijking met conventionele grafts, blijft de biologische kwaliteit van het genezingsproces een cruciale determinant voor langetermijnsucces. Hoewel preklinische studies suggereren dat het mesenchymale stamcel (MSC)-afgeleide secretoom (een celvrij geconditioneerd medium rijk aan bioactieve factoren) de pees–bot-integratie en graft-remodellering kan verbeteren, had nog geen enkele klinische studie de effectiviteit ervan bij menselijke VKB-reconstructie met een PLT-autograft geëvalueerd.

Methodologie
Deze studie was een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde trial (Level 1 bewijs) uitgevoerd in een tertiair academisch medisch centrum in Indonesië tussen juni 2025 en juni 2026.

• Deelnemers: 24 patiënten (leeftijd 18–40) met bevestigde unilaterale, volledige VKB-rupturen werden geïncludeerd. Exclusiecriteria waren multi-ligament letsels, systemische inflammatoire ziekten en recente corticosteroïd-injecties.
• Interventie: Alle deelnemers ondergingen een arthroscopische single-bundle VKB-reconstructie met een PLAT-autograft. Zij werden willekeurig toegewezen (1:1 ratio) aan:
  • Secretoomgroep (n=12): Ontving een intralesionale injectie van 1,5 mL geconcentreerd MSC-afgeleid secretoom (afkomstig van humane menselijke navelstreng-MSC's, USEPro®). Het injectieprotocol omvatte 0,5 mL in elk uiteinde van de graft (proximaal en distaal) vóór tunnelinsertie, en 0,5 mL intra-articulair rond de graft na fixatie.
  • Controlegroep (n=12): Ontving een identiek volume (1,5 mL) steriele normale zoutoplossing volgens hetzelfde injectieprotocol.
• Blinderen: De studie handhaafde dubbelblindering; de chirurg, deelnemers en beoordelaars van de uitkomsten waren niet op de hoogte van de toewijzing van de behandeling.
• Uitkomstmaten: Functionele uitkomsten werden beoordeeld vóór de operatie en zes maanden na de operatie met behulp van de International Knee Documentation Committee (IKDC) Subjective Knee Evaluation Form en de Tegner–Lysholm Knee Scoring Scale.
• Statistische Analyse: Vergelijkingen tussen groepen maakten gebruik van independent-samples t-testen of Mann–Whitney U-testen, waarbij significantie werd vastgesteld op p < 0,05. Een post hoc poweranalyse werd uitgevoerd.

Belangrijkste Resultaten
Alle 24 deelnemers voltooiden de follow-up van zes maanden zonder uitval.

• Baseline: Beide groepen vertoonden vergelijkbare preoperatieve scores (IKDC: 48,57 vs. 47,51; Tegner–Lysholm: 53,42 vs. 52,02; p > 0,05).
• Functionele Uitkomsten na Zes Maanden:
  • IKDC-scores: De secretoomgroep vertoonde significant hogere scores (86,89 ± 5,11) vergeleken met de controlegroep (78,27 ± 3,91), met een p-waarde < 0,01. De gemiddelde verbetering in de secretoomgroep was 38,32 punten versus 30,76 punten in de controlegroep.
  • Tegner–Lysholm-scores: De secretoomgroep behaalde significant hogere scores (87,08 ± 5,16) vergeleken met de controlegroep (79,33 ± 2,67), met een p-waarde < 0,01. Op basis van classificatie viel de gemiddelde score van de secretoomgroep in de "goede" categorie (84–90), terwijl de controlegroep in de "redelijke" categorie bleef (65–83).
• Veiligheid: Geen belangrijke bijwerkingen, infecties, systemische reacties of graft-falen trad op. Minder ernstige, voorbijgaande bijwerkingen in de secretoomgroep (lokale zwelling en milde pijn) verdwenen spontaan binnen 3–5 dagen.
• Statistische Power: Post hoc analyse bevestigde adequate power (0,85 voor IKDC; 0,89 voor Tegner–Lysholm) om de geobserveerde verschillen te detecteren.

Betekenis en Claims
Het artikel beweert dat dit de eerste gerandomiseerde gecontroleerde studie is die de klinische effectiviteit van MSC-afgeleid secretoom als adjuvans evalueert bij menselijke VKB-reconstructie met een PLT-autograft. De primaire betekenis ligt in de demonstratie dat adjuvante secretoominjectie significant superieure functionele uitkomsten na zes maanden oplevert vergeleken met standaard reconstructie zonder biologische augmentatie.

De auteurs stellen dat het secretoom een veelbelovend, veilig en effectief celvrij biologisch adjuvans is. Door gebruik te maken van bioactieve factoren (zoals TGF-β1, VEGF, IGF-1 en PDGF) die het lokale micromilieu moduleren, lijkt de behandeling de vroege graft-genezing en functioneel herstel te bevorderen. De studie concludeert dat hoewel deze bevindingen bemoedigend zijn, grotere multicenter trials met langere follow-up periodes en objectieve beeldvormende eindpunten noodzakelijk zijn om deze voorlopige resultaten te valideren en optimale behandelprotocollen vast te stellen.

Door de Auteurs Erkende Beperkingen
Het artikel merkt bescheiden enkele beperkingen op:

1. Steekproefomvang: De relatief kleine cohort (n=24) beperkt de generaliseerbaarheid en het vermogen om verschillen in zeldzame secundaire uitkomsten te detecteren.
2. Follow-up Duur: De periode van zes maanden legt de vroege genezing vast, maar beoordeelt niet de langetermijnoverleving van de graft, de return-to-sport ratio's of het risico op hernieuwd letsel.
3. Single-Center Design: Uitgevoerd door één chirurg op één instelling, wat de externe validiteit kan beperken ondanks het verhogen van de interne consistentie.
4. Gebrek aan Objectieve Beeldvorming: De studie bevatte geen MRI-evaluatie van de graft-signaalintensiteit of een tweede kijk-arthroscopie, waardoor een directe correlatie tussen functionele scores en biologische graft-rijping werd voorkomen.
5. Standaardisatie: Variabiliteit in de samenstelling van het secretoom tussen batches blijft een uitdaging voor bredere klinische toepassing.