Loss of RIN1 decouples dendritic spine structure from synaptic strength and impairs hippocampal long-term depression
이 연구는 단백질 RIN1이 그 역할을 기능적으로 분리함으로써 시냅스 가소성을 조절한다는 것을 보여주는데, 즉 c-Abl 활성화는 수지상 돌기 가시 구조를 조절하고, Rab5 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자 활성은 해마의 장기 저하를 가능하게 하기 위해 AMPA 수용체의 분해를 유도한다.
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뇌는 개별 신경 세포들이 미세한 틈을 통해 소통하며 기억을 저장하고 새로운 기술을 배우는 거대한 연결망입니다. 이 소통의 중심에는 뉴런의 표면에서 돌출된 미세한 손가락 모양의 돌기인 수상돌기 가시(dendritic spines)가 있습니다. 이 가시는 인접한 세포들이 보내는 화학적 신호를 받는 수신소 역할을 합니다. 기억이 형성되거나 기술을 습득하기 위해서는 이 가시들이 형태와 크기를 바꿀 수 있어야 하며, 신호를 더 강하거나 약하게 만들기 위해 보유한 분자 수용체의 수를 조로절할 수 있어야 합니다. 이러한 재구조화 능력을 시냅스 가소성(synaptic plasticity)이라고 합니다. 과학자들은 오랫동안 가시의 물리적 형태가 대개 연결의 강도와 관련이 있다는 것을 알고 있었습니다. 즉, 더 크고 튼튼한 가시는 보통 더 많은 수용체를 보유하여 더 강한 신호를 만들어내는 반면, 더 작고 가느다란 가시는 더 약한 연결을 만든다는 것입니다. 그러나 가시가 형태를 바꿀 때 동시에 화학적 수용체를 조절하도록 지시하는 구체적인 분자 기제는 오랫동안 미스터리로 남아 있었습니다.
슈투트가르트 대학교와 에외슈 로란드 대학교의 연구팀은 이제 이 과정을 조절하는 핵심 단백질 역할을 하는 마스터 코디네이터를 식별해 냈습니다. 연구진은 기억 형성에 중요한 뇌 부위인 해마에 풍부하게 존재하는 RIN1이라는 분자에 주목했습니다. 이 단백질이 결핍된 생쥐를 연구함으로써, 과학자들은 RIN1이 두 가지 서로 다른 역할을 동시에 수행한다는 것을 발견했습니다. 첫째, RIN1은 가시의 물리적 구조를 조직하는 데 도움을 줍니다. 둘째, 신호를 받는 수용체의 운명을 결정하여, 수용체가 다시 표면으로 재활용될지 아니면 분해되기 위해 보내질지를 지시합니다. 연구진은 RIN1이 없으면 망각이나 기억 업데이트에 필수적인 과정인 '연결을 약화시키는 능력'이 심각하게 손상된다는 것을 발견했습니다.
연구는 RIN1을 생성할 수 없는 유전적 결함을 가진 생쥐의 뉴런 물리적 구조를 조사하는 것으로 시작되었습니다. 현미경 아래에서 이 생쥐들의 뉴런은 정상적인 생쥐의 뉴런과 다르게 보였습니다. 가시의 수가 현저히 많았으며, 존재하는 가시들은 버섯 모양처럼 더 크고 뭉툭했습니다. 건강한 뇌에서 이러한 버섯 모양의 가시는 보통 강하고 안정적인 연결과 연관됩니다. 그러나 연구진이 이 연결을 통해 전달되는 전기 신호를 측정한 결과, 놀라운 사실을 발견했습니다. 가시가 더 크고 많아졌음에도 불구하고, 신호의 강도는 정상적인 생쥐와 정확히 일치했습니다. 이는 물리적 구조는 변했지만 기능적 연결 강도는 변하지 않았다는 불일치를 드러냈습니다.
왜 이런 일이 일어났는지 이해하기 위해 연구팀은 가시의 크기와 수용체가 위치하는 영역인 후시냅스 밀도(postsynaptic density) 사이의 관계를 더 자세히 살펴보았습니다. 정상적인 뉴로에서는 가시가 커짐에 따라 수용체를 보유하는 영역도 완벽한 비율로 확장됩니다. 하지만 RIN1이 결핍된 생쥐에서는 이 관계가 깨져 있었습니다. 가시는 커졌지만, 수용체 영역은 그에 맞춰 확장되지 않았습니다. 연구진은 이러한 구조적 불일치가 특정 활성 단백질인 c-Abl을 활성화하는 RIN1 단백질의 특정 활동 상실로 인해 발생했음을 밝혀냈습니다. 연구진이 c-Abl을 활성화하는 부분만을 복구했을 때, 전체적인 가시의 수와 형태는 여전히 비정상적이었음에도 불구하고 가시 크기와 수용체 영역 사이의 연결은 복구되었습니다. 이는 RIN1이 가시의 물리적 형태를 내부 골격과 조정하는 데는 한 가지 메커니즘을 사용하고, 가시의 밀도와 전반적인 형태를 제어하는 데는 또 다른 메커니즘을 사용한다는 것을 보여주었습니다.
가장 결정적인 발견은 뇌가 장기 저하(long-term depression)를 어떻게 처리하는지에 관한 것이었습니다. 장기 저하는 새로운 정보를 위한 공간을 확보하거나 기억을 정교하게 다듬기 위해 의도적으로 연결을 약화시키는 과정입니다. 정상적인 뉴런이 이 약화 과정을 겪을 때, 뉴런은 표면에서 수용체를 제거하고 이를 세포 내부의 재활용 시스템으로 보냅니다. 그곳에서 결정이 내려집니다. 수용체를 다시 사용하기 위해 표면으로 보낼 것인지, 아니면 폐기하기 위해 세포의 폐기 장치로 보낼 것인지 말입니다. 연구진은 RIN1이 없는 생쥐에서는 이 결정 과정이 잘못된다는 것을 발견했습니다. 뉴런이 연결을 약화시키려 할 때, 수용체들이 표면에서 제거되었지만 파괴되는 대신 즉시 재활용되어 돌아왔습니다. 결과적으로 연결은 진정으로 약화되지 않았습니다. 수용체들이 원래의 자리로 돌아와 의도했던 변화를 무효화했기 때문입니다.
연구팀은 이러한 실패가 세포 내부의 교통을 안내하는 Rab5라는 분자의 스위치 역할을 하는 RIN1의 능력 상실 때문임을 입증했습니다. 연구진이 돌연변이 뉴런에 완전한 기능을 하는 버전의 RIN1을 복구했을 때, 수용체들은 올바르게 분해 경로로 보내졌고 연결은 의도대로 약화되었습니다. 그러나 Rab5를 활성화할 수 없는 버전의 RIN1을 복구했을 때는 수용체들이 세포 내부에 갇혀 재활용되지도 분해되지도 않았으며, 연결 또한 약화되지 않았습니다. 이는 RIN1이 내부화된 수용체를 분해 경로로 유도하는 데 필수적이며, 이 단계가 시냅스의 강도를 성공적으로 줄이는 데 필요하다는 것을 확인시켜 주었습니다.
이러한 발견은 RIN1이 뇌의 물리적 구조와 화학적 신호가 조화를 이루도록 보장하는 이중 기능 코디네이터임을 보여줍니다. RIN1은 가시의 물리적 배치를 배열하는 하나의 경로와 학습 및 망각 과정 중 수용체의 흐름을 관리하는 또 다른 경로를 사용합니다. 이 단백질이 없으면 뇌는 더 큰 가시를 만들 수는 있지만, 연결을 적절히 약화시키는 능력을 잃게 되어 기억을 업데이트하는 데 필요한 메커니즘이 멈춰버리게 됩니다. 이 연구는 연결을 구축하고 분해하는 사이의 정밀한 균형이 시냅스의 구조적 측면과 기능적 측면을 정렬하기 위해 이 단일 단백질에 의존하고 있음을 시사합니다.
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