Individual-specific network inference reveals heterogeneous responses to chronic restraint stress and voluntary exercise in mice

모든 생명체는 고유한 내부 경관, 즉 그것이 세상에 어떻게 반응하는지를 결정하는 복잡한 생물학적 신호의 그물을 지니고 있습니다. 쥐가 좁은 공간에 갇히는 것과 같은 어려운 상황에 직면했을 때, 그 몸은 체내에 파동을 일으키며 기분과 행동을 변화시키는 스트레스 호르몬을 방출합니다. 과학자들은 이러한 반응이 개체마다 매우 다양하다는 사실을 오래전부터 알고 있었습니다. 어떤 동물은 압박감 속에서 무너지는 반면 다른 동물은 평정심을 유지하며, 어떤 동물은 신체 활동에서 안도감을 찾는 반면 그렇지 못한 동물도 있습니다. 이러한 가변성은 단순히 성격의 문제가 아니라 유전자, 호르몬, 그리고 뇌 화학 사이의 복잡한 연결에 뿌리를 두고 있습니다. 왜 어떤 쥐는 쳇바퀴를 달린 후 스트레스에서 회복하는 반면 다른 쥐는 그렇지 못한지를 이해하는 것은 오랫동안 어려운 난제였습니다. 이는 전통적인 연구 방식이 대개 집단 전체를 하나의 단위로 보고, 각 개체를 고유하게 만드는 뚜렷한 차이점들을 뭉뚱그려 평균화하기 때문입니다.

일본 마츠모토 대학교 연구진의 새로운 연구는 이 문제에 대해 다른 접근 방식을 취했습니다. 수십 마리의 쥐로부터 얻은 데이터를 평균 내어 단 하나의 '전형적인' 반응을 찾는 대신, 연구팀은 각 동물을 개별적으로 관찰하여 그 특정한 생물학적 네트워크를 지도화했습니다. 그들은 동물의 환경, 유전자, 그리고 행동 사이의 숨겨진 경로를 추적하도록 설계된 컴퓨터 모델을 사용했습니다. 만성 스트레스에 노출된 쥐(자발적으로 달릴 기회가 있는 경우와 없는 경우)의 데이터를 이 모델에 입력함으로써, 연구진은 스트레스로 고통받는 동물과 회복력이 있는 동물의 차이가 내부 배선의 복잡성에 있다는 것을 발견했습니다. 이 연구는 스트레스로 힘들어하는 동물은 생물학적 네트워크가 지나치게 복잡하고 분산되어 있는 반면, 잘 대처하는 동물은 더 단순하고 집중된 연결을 가지고 있음을 시사합니다.

연구진은 먼저 쥐들이 갑작스러운 신체적 노력에 어떻게 반응하는지 관찰하는 것으로 시작했습니다. 그들은 동물들에게 트레드밀 달리기를 강요했고, 운동 전후의 코르티코스테론(주요 스트레스 호르몬) 수치를 측정했습니다. 그 결과 반응의 폭이 매우 넓다는 것을 발견했습니다. 어떤 쥐는 스트레스 호르몬이 폭발적으로 증가한 반면, 어떤 쥐는 증가 폭이 훨씬 작았습니다. 이후 이 동일한 쥐들에게 2주 동안 매일 격리 스트레스를 가했을 때, 초기 트레드밀에 대한 반응은 그들의 향후 고충을 예측하는 지표가 되었습니다. 초기 달리기 중에 스트레스 호르몬이 가장 크게 치솟았던 쥐들이 나중에 꼬리로 매달렸을 때 빠르게 포기하는 것과 같은 우울 유사 행동을 가장 많이 보였습니다. 그러나 스트레스를 받은 쥐들에게 스스로 운동할 수 있는 쳇바퀴를 제공했을 때 이 패턴은 완전히 바뀌었습니다. 이 경우, 초기 호르몬 급증과 이후의 우울함 사이의 연결 고리는 사라졌으며, 이는 자발적인 운동이 신체가 스트레스를 처리하는 방식을 재구성하지만, 그 방식은 쥐마다 제각각임을 시사합니다.

이러한 현상이 왜 일어나는지 이해하기 위해 연구팀은 '생물 반응 변이 네트워크(Bioreaction-Variation Network)'라고 불리는 머신러닝 도구를 활용했습니다. 이 도구는 정교한 지도 제작자처럼 작동합니다. 이 도구는 수천 건의 이전 과학 연구를 학습하여 서로 다른 생물학적 요인들이 보통 어떻게 연결되는지 이해하도록 훈련되었습니다. 연구진은 스트레스 수준, 달리기 활동, 그리고 기억과 감정에 중요한 뇌 영역인 해마에서의 특정 유전자 활동을 포함한 각 개별 쥐의 데이터를 이 모델에 입력했습니다. 모델은 단순히 단순한 인과관계만을 찾는 것이 아니라, 스트레스와 운동이라는 입력값이 생물학적 과정을 통해 어떻게 최종 행동을 만들어내는지 보기 위해 각 쥐의 전체 연결 네트워크를 재구성했습니다.

결과는 이 내부 네트워크의 구조에 있어 놀라운 차이를 드러냈습니다. 스트레스에 가장 취약하여 가장 큰 우울 유사 행동을 보인 쥐들은 넓고 조밀하며 고도로 상호 연결된 네트워크를 가지고 있었습니다. 그들의 생물학적 시스템은 스트레스를 처리하기 위해 수많은 겹쳐진 경로를 통해 시도하는 듯 보였으며, 이는 엉킨 신호의 그물을 만들어냈습니다. 반면, 스트레스에도 불구하고 평정심을 유지한 회복력 있는 쥐들은 훨씬 단순하고 제한적인 네트워크를 가지고 있었습니다. 그들의 생물학적 반응은 더 적고 직접적인 경로를 통해 전달되었습니다. 이러한 차이는 쥐들이 운동을 할 때도 유효했습니다. 취약한 동물들은 계속해서 넓고 복잡한 다양한 경로를 사용하는 반면, 회복력 있는 동물들은 반응을 좁고 집중된 상태로 유지했습니다.

이 연구는 또한 이러한 패턴이 암수 쥐 사이에서 동일하지 않다는 점을 강조했습니다. 두 성별 모두 취약한 동물에서는 복잡한 네트워크를, 회복력 있는 동물에서는 단순한 네트워크를 보이는 일반적인 경향을 보였지만, 이러한 네트워크에 관여하는 특정 유전자와 단백질은 성별에 따라 달랐습니다. 예를 들어, 수컷 쥐의 경우 특정 스트레스 관련 유전자들이 암컷의 유전자 그룹화 방식과는 구별되는 방식으로 함께 묶여 있었습니다. 이는 스트레스와 회복력의 생물학적 메커니즘이 개인의 고유한 이력과 생물학적 성별에 의해 형성되는, 매우 개인적인 것임을 확인시켜 줍니다.

아마도 가장 중요한 발견은 동물이 달린 양 자체가 회복의 유일한 요인은 아니었다는 점일 것입니다. 어떤 쥐들은 매우 적게 달렸음에도 회복력을 보였고, 어떤 쥐들은 많이 달렸음에도 여전히 취약한 상태로 남았습니다. 핵심은 운동의 양이 아니라, 개인의 특정 생물학적 네트워크가 운동에 어떻게 반응하느냐였습니다. 컴퓨터 모델은 취약한 쥐의 경우 운동 개입이 더 넓고 혼란스러운 생물학적 경로를 가동시키는 반면, 회복력 있는 쥐의 경우 더 단순하고 효율적인 구조를 강화한다는 것을 보여주었습니다. 이는 운동의 이점이 보편적인 해결책이 아니라, 개인의 기존 내부 시스템 조직에 달려 있음을 시사합니다.

집단 평균에서 벗어나 개인에게 집중함으로써, 이 연구는 스트레스와 회복을 생각하는 새로운 방식을 제시합니다. 이는 회복력이 단순히 강한 유전자를 갖거나 건강한 생활 방식을 갖는 문제가 아니라, 환경과 뇌를 연결하는 생물학적 경로의 구체적인 조직에 관한 것임을 제안합니다. 이 연구는 우울증이나 스트레스의 미스터리를 해결했다고 주장하는 것이 아니라, 개인 간의 숨겨진 차이를 볼 수 있는 명확하고 구체적인 방법을 제공합니다. 이는 압박 속에서 어떤 이들은 번창하고 어떤 이들은 고전하는 이유를 이해하는 길은, 우리 각자를 만드는 고유하고 복잡하며 때로는 무질서한 네트워크를 지도화하는 데 있을 수 있음을 보여줍니다.