Graph2Path: Hierarchical Reactivity-Guided Template Policy Learning for Multi-Step Retrosynthesis
Graph2Path는 원자 및 결합 활성 감독을 그래프 인코딩된 상태에 통합함으로써 다단계 역합성 계획을 강화하는 계층적, 반응성 유도 템플릿 정책으로, RetroSynFormer 및 AiZynthFinder와 같은 기존 방법들과 비교하여 추론 시간은 증가했으나 더 우수한 정확한 경로 정확도와 성공률을 달성하였다.
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새로운 의약품과 재료를 만드는 여정은 종종 다음과 같은 단순하지만 막막한 질문에서 시작됩니다. 우리가 필요로 하는 복잡한 분자를 어떻게 하면 더 단순하고 이용 가능한 재료들로부터 만들어낼 수 있을까? 역합성(retrosynthesis)이라고 알려진 이 과정은, 완성된 퍼즐로부터 그 퍼즐을 만든 구체적인 조각 상자를 찾아내는 것과 같이 거꾸로 거슬러 올라가는 작업과 같습니다. 수십 년 동안 화학자들은 자신의 직관과 경험에 의존하여 이러한 경로를 추적해 왔지만, 가능한 화학 반응의 수가 너무 방대하여 인간의 정신만으로는 감당하기 벅찬 일이었습니다. 최근 몇 년 사이, 컴퓨터가 방대한 기지의 화학 반응 라이브러리를 사용하여 단계별 계획을 제안함으로써 이들을 돕기 위해 투입되었습니다. 그러나 이러한 컴퓨터 프로그램들은 종종 전체적인 큰 그림을 보는 데 어려움을 겪습니다. 이들은 바로 다음 단계의 반응을 제안하는 데는 뛰어나지만, 긴 일련의 단계들을 조정하려고 할 때 길을 잃거나, 국소적으로는 좋아 보이지만 최종 목표에 도달하는 데 실패하는 경로를 선택하는 경우가 빈번합니다.
연구진은 이 조정 문제를 해결하기 위해 Graph2Path라고 불리는 새로운 접근 방식을 개발했습니다. 단순히 즉각적인 다음 움직임을 보는 대신, 이 시스템은 화학적 합성의 전체 여정을 한 번에 이해하도록 학습합니다. 핵심 아이디어는 컴퓨터에게 어떤 반응을 선택할지뿐만 아니라, 전체 계획의 맥락 속에서 그 반응이 얼마나 중요한지를 인식하도록 가르치는 것입니다. 성공적인 화학 합성에서는 초기에 발생하는 결정적인 전환점이 있는 반면, 나중에 발생하는 사소한 조정 단계도 있습니다. 연구진은 컴퓨터가 이러한 "반응 중심(reaction centers)"—즉, 변화가 일어나는 특정 원자와 결합—을 식감하고, 이를 전체 계획 내에서의 깊이에 따라 가치를 부여하도록 훈련시켰습니다. 이것은 가장 중요한 교차점들이 밝은 색으로 표시된 지도와 같아서, 컴퓨터가 사소한 결정보다 중요한 결정들을 우선시할 수 있도록 돕습니다.
이러한 지능을 구축하기 위해 연구팀은 알려진 성공적인 화학 경로를 다시 재생하는 방법을 사용했습니다. 그들은 기록된 경로들을 가져와 이를 결정의 순서로 분해하였고, 컴퓨터가 다음 반응을 예측할 뿐만 아니라 그 반응에 관여하는 원자들의 "활성도" 또는 중요도까지 예측하도록 가르쳤습니다. 이 시스템은 분자를 연결된 점들의 네트워크로 취급하는 정교한 그래프 기반 모델을 사용하여 이러한 구조를 시각화합니다. 여정의 서로 다른 단계에서 분자의 특정 부분이 갖는 중요도를 예측함으로써, 컴퓨터는 합성에 대한 계층적 이해를 얻게 됩니다. 컴퓨터는 계획의 맨 처음에 끊어지는 결합이 계획의 끝부분에서 끊어지는 결합과는 근본적으로 다르다는 것을 배웁니다. 비록 겉보기에는 화학 반응이 비슷해 보일지라도 말입니다.
연구진이 이 새로운 시스템을 기존 방식들과 비교 테스트했을 때, 결과는 정확한 경로를 찾는 데 있어 명확한 개선을 보여주었습니다. 표준 테스트 케이스 세트에서, 이 새로운 시스템은 전체적으로 올바른 반응 순서를 약 7.9%의 확률로 정확히 식별해 냈는데, 이는 기존 최선 방식의 성공률인 5.8%에서 크게 도약한 수치입니다. 이 시스템이 항상 더 빠르게 솔루션을 찾아내는 것은 아니었습니다. 실제로 더 상세한 분석을 수행하기 때문에 계산당 약 60% 더 많은 시간이 소л렸지만, 연구진이 기록한 정밀한 경로를 찾아내는 능력은 훨씬 뛰어났습니다. 기존의 시스템들은 작동은 하지만 의도한 것과는 약간 다른 경로를 찾거나, 길고 불필요한 우회로에서 길을 잃는 경우가 많았습니다. 반면, 새 시스템은 복잡한 가능성의 나무를 더 직접적으로 탐색하여, 종종 인간 화학자가 선택했을 법한 정확한 단계의 순서를 찾아냈습니다.
연구는 또한 시스템의 서로 다른 부분이 성공에 어떻게 기여했는지 밝혔습니다. 정확한 경로를 찾는 데 나타난 개선은 주로 훈련 과정에서 이러한 계층적 중요도 수준을 학습하는 능력에서 기인했습니다. 그러나 실제 탐색 과정에서 컴퓨터의 선택에 대한 확신을 조정하는 별도의 기능은 시스템이 어려운 문제에 직면했을 때 포기하지 않도록 도와주었습니다. 이러한 조합을 통해 시스템은 어떤 작동하는 솔루션이라도 찾아내는 높은 비율을 유지하면서도, 기존의 최선 도구들과 대등한 성능을 보이면서 동시에 '최선의' 솔루션을 찾는 능력을 훨씬 더 높일 수 있었습니다. 연구진은 현재 시스템이 이전 모델들보다 느리지만, 잘못된 선택이 몇 달간의 실험실 작업을 낭비하게 만들 수 있는 복잡한 분자를 설계할 때 이러한 높은 품질의 계획이 매우 중요하다는 점에서 그 트레이드오프(trade-off)가 가치 있다고 언급했습니다.
궁극적으로 이 연구는 단순히 다음 단계를 반응하는 것에서 벗어나 전체 여정의 구조를 이해하는 방향으로의 전환을 의미합니다. 컴퓨터에게 다단계 과정 전반에 걸친 분자의 상대적 중요성을 가르침으로써, 연구진은 인간 전문가가 합성을 생각하는 방식에 더 부합하는 도구를 만들어냈습니다. 이 시스템은 여전히 고정된 기지의 반응 세트에 의존하며 더 많은 계산 시간을 필요로 하지만, 인간이 기록한 경로와 더 높은 정확도로 일치시키는 능력은 컴퓨터 보조 화학의 유망한 미래를 시사합니다. 이러한 결과는 모델에 구조적 이해라는 층위를 추가함으로써, 우리가 숙련된 과학자들과 같은 신뢰성과 선견지명을 가지고 복잡한 화학적 경로를 설계할 수 있는 완전 자동화된 시스템에 더 가까워질 수 있음을 보여줍니다.
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