Graph2Path: Hierarchical Reactivity-Guided Template Policy Learning for Multi-Step Retrosynthesis
Graph2Path 是一种层级化、由反应性引导的模板策略，它通过将原子和键的活性监督集成到图编码状态中，增强了多步逆合成规划，从而实现了比 RetroSynFormer 和 AiZynthFinder 等现有方法更高的精确路径准确率和成功率，尽管其推理时间有所增加。
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开发新药和新材料的过程往往始于一个简单但艰巨的问题：我们如何将所需的复杂分子分解，并弄清楚如何用更简单的、可获得的原料来制造它？这个被称为“逆合成分析”（retrosynthesis）的过程，就像是从一个完成的拼图出发，反向寻找创造这个拼图的具体零件盒。几十年来，化学家一直依赖直觉和经验来追踪这些路径，但化学反应的数量之巨，使得仅凭人类大脑处理起来显得力不从心。近年来，计算机介入其中提供帮助，利用庞大的已知化学反应库来提出逐步计划。然而，这些计算机程序往往难以看到全局。它们擅长建议下一步的反应，但在试图协调长链步骤时经常迷失方向，要么陷入死胡同，要么选择那些局部看起来不错但在最终目标面前失败的路径。
一个研究小组开发了一种名为 Graph2Path 的新方法来解决这个协调问题。该系统不再仅仅关注眼前的下一步，而是学习理解整个化学合成过程的全程。其核心思想是教计算机不仅要识别选择哪种反应，还要理解该反应在整个计划中的重要程度。在成功的化学合成中，有些步骤是发生在早期的关键转折点，而另一些则是发生在后期的微调。研究人员训练他们的系统去识别这些“反应中心”——即发生变化的特定原子和化学键——并根据它们在整体计划中的深度为其分配一个数值。可以将其想象成一张地图，其中最关键的枢纽被标记为鲜艳的颜色，从而帮助计算机优先处理最重要的决策，而非次要的决策。
为了构建这种智能，该团队使用了一种涉及重演已知成功化学路径的方法。他们将这些记录下来的路径拆解为一系列决策，教计算机不仅预测下一步反应，还预测相关原子的“活性”或重要性。该系统使用一种复杂的基于图（graph-based）的模型，将分子视为连接的点网络，以此来可视化这些结构。通过学习在旅程的不同阶段预测分子特定部分的重要性，计算机获得了对合成过程的层级化理解。它明白，在计划初期断裂的化学键与在接近尾声时断裂的化学键在本质上是不同的，即使表面上的化学反应看起来非常相似。
当研究人员将这一新系统与现有方法进行对比测试时，结果显示在寻找正确路径方面有了明显的提升。在一组标准的测试案例中，新系统正确识别完整且正确反应序列的频率约为 7.9%，相比之前表现最好的方法（成功率为 5.8%）有了显著飞跃。虽然该系统并不总是能更快地找到解决方案——事实上，由于进行了更详细的分析，计算每个计划的时间增加了约 60%——但它在找到化学家所记录的精确路径方面表现得更好。在许多情况下，旧系统会找到一条可行但略有偏差的路径，或者会在冗长的、不必要的绕路中迷失方向。相比之下，新系统能够更直接地在复杂的可能性树中导航，经常能找到人类化学家会选择的那套精确步骤。
研究还揭示了系统中不同部分是如何促成其成功的。寻找精确路径能力的提升，主要归功于系统在训练期间学习这些层级重要性的能力。然而，另一个在实际搜索过程中调整计算机置信度的功能，则确保了系统不会在面对难题时放弃。这种结合使得系统在保持极高的“找到某种可行方案”的成功率的同时（与现有最佳工具的表现持平），同时也变得更擅长寻找“最优”方案。研究人员指出，尽管该系统目前比其前身慢，但这种权衡带来了更高质量的规划，这在设计复杂分子时至关重要，因为一旦走错一步，可能会浪费数月的实验室工作。
最终，这项工作代表了一种从单纯应对下一步到理解整个旅程结构的转变。通过教计算机理解分子不同部分在多步过程中的相对重要性，研究人员创造了一个更符合人类专家思考合成方式的工具。虽然该系统仍依赖于固定的已知反应集，并且需要更多的计算时间，但它能够以更高的准确度匹配人类记录的路径，这表明了计算机辅助化学研究的一个充满希望的未来。研究结果表明，通过在这些模型中加入结构理解的维度，我们可以更接近于实现能够以与经验丰富的科学家相同的可靠性和预见性来设计复杂化学路径的全自动化系统。
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