Mapping post-translational modifications across amyloid-β deposits in Alzheimer’s disease: A neuropathologic survey with in vitro functional analysis of nitration
이 연구는 아밀로이드-베타의 번역 후 변형이 뚜렷한 공간적 특징을 나타내며, 특히 질산화가 혈관 침착물에 특이적으로 풍부하게 존재하고 응집 역학 및 미세아교세포 활성을 조절하는 것으로 나타났음을 밝힘으로써, 이를 혈관 병증의 잠재적 바이오마커이자 면역요법 중 아밀로이드 관련 영상 이상에 대한 위험 지표로 제시한다.
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뇌는 섬세한 연결들로 이루어진 풍경과 같지만, 알츠하이머병에서는 끈적한 단백질 덩어리들로 뒤덮이게 됩니다. 아밀로이드 베타라고 불리는 이 물질로 만들어진 이 덩어리들은 주로 두 곳에서 형성됩니다. 하나는 뇌 조직 전체에 흩어져 있는 것이고, 다른 하나는 뇌에 영양을 공급하는 혈관의 벽을 따라 줄지어 있는 것입니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 침착물들이 모두 동일하지 않다는 사실을 알고 있었습니다. 어떤 것은 부드럽고 퍼져 있는 반면, 어떤 것은 딱딱하고 밀도가 높습니다. 어떤 것은 조직 속에 자리 잡고 있고, 어떤 것은 혈관을 막고 있습니다. 이러한 차이는 중요한데, 덩어리의 위치와 형태가 질병의 진행 방식과 뇌의 반응에 영향을 미치기 때문입니다. 이 퍼즐의 핵심은 이 단백질들이 생성된 후 어떻게 화학적으로 변화하는지를 이해하는 것입니다. 마치 과일이 익으면서 시간이 지남에 따라 맛이 변하는 것처럼, 이 단백질 덩어리들도 행동을 변화시키는 화학적 변형을 거칩니다. 그러한 변화 중 하나는 단백질의 특정 부분에 니트로기(nitro group)를 추가하는 과정인 니트로화(nitration)입니다. 이 변화는 알츠하이머병 환자의 염증이 생긴 뇌에서 흔히 관찰되는 세포 손상의 한 형태인 산화 스트레스와 연관되어 있습니다.
한 연구팀은 이러한 화학적 변화가 정확히 어디에서 발생하는지, 그리고 그것이 어떤 역할을 하는지 지도화하기 위해 연구를 시작했습니다. 그들은 알츠하이머병 또는 혈관에 아밀로이드가 쌓이는 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA)을 앓고 있는 19명의 개인의 뇌 조직을 조사하였고, 이를 9명의 건강한 대조군 조직과 비교했습니다. 첨단 현미경 기술을 사용하여 연구진은 뇌 조직 내의 부드러운 플라크, 밀도가 높은 중심부를 가진 딱딱한 플라크, 그리고 모세혈관과 더 큰 혈관 및 뇌를 덮고 있는 막을 막고 있는 아밀로이드를 포함한 다양한 유형의 아밀로이드 침착물을 관찰했습니다. 그들은 특히 파이로글루타밀화(pyroglutamylation), 인산화(phosphorylation), 그리고 니트로화(nitration)라는 세 가지 유형의 화학적 변형을 집중적으로 탐색했습니다. 연구의 목표는 이러한 변화가 모든 침착물에 고르게 퍼져 있는지, 아니면 특정한 위치를 가지고 있는지 확인하는 것이었습니다.
연구진은 이러한 침착물의 화학적 풍경이 매우 구획화되어 있다는 것을 발견했습니다. 파이로글루타밀화와 인산화로 알려진 변형은 뇌 조직 내의 딱딱한 플라크와 작은 모세혈관에서 가장 흔하게 나타났습니다. 이러한 변화는 뇌 실질 내에서 덩어리가 성숙해지는 과정을 나타내는 것으로 보였습니다. 이와 극명하게 대조적으로, 니트로화는 완전히 다른 패턴을 보였습니다. 니트로화는 부드러한 플라크와 작은 모세혈관에서는 드물게 나타났으나, 더 큰 혈관을 막고 있는 아밀로이드와 뇌를 덮고 있는 막에서는 집중적으로 발견되었습니다. 연구팀은 니트로화된 단백질이 아밀로이드의 단단하고 실 같은 구조에 단단히 결합되어 있으며, 활성화된 뇌 내 면역 세포 바로 옆에서 발견된다는 것을 관찰했습니다.
니트로화가 실제로 어떤 역할을 하는지 이해하기 위해, 과학자들은 인간 조직에서 실험실 연구로 넘어갔습니다. 그들은 합성 아밀로이드 단백질을 만들고, 뇌에서 보이는 화학적 변화를 모방하기 위해 일부에 니트로기를 추가하는 처리를 했습니다. 그런 다음 변형된 단백질이 어떻게 행동하는지 관찰했습니다. 그들은 니트로화가 느슨한 단백질 가닥들이 섬유로 뭉치는 초기 과정을 늦추지만, 일단 섬유가 형성되면 니트로화가 섬유의 성장 속도를 더 빠르고 견고하게 만든다는 것을 발견했습니다. 연구진이 면역 세포를 니트로화된 섬유에 노출시켰을 때, 세포들은 니트로화되지 않은 섬유에 노출되었을 때보다 더 오랫동안 활성화되고 경계하는 상태를 유지했습니다. 그러나 이러한 지속적인 면역 활동에도 불구하고, 니트로화된 단백질은 비니트로화 단백질보다 신경 세포를 더 빨리 죽이지는 않았습니다.
이러한 발견은 니트로화가 무작위적인 사고가 아니라, 특히 큰 혈관과 뇌의 외막에 존재하는 혈관성 아밀로이드의 특이적인 서명(signature)임을 시사합니다. 다른 화학적 변화들이 뇌 조직 내 플라크의 경화를 나타내는 반면, 니트로화는 혈관계에서 발견되는 아밀로이드를 정의하는 것으로 보입니다. 이러한 구분은 단백질의 화학적 상태를 손상의 위치와 연결해 준다는 점에서 중요합니다. 이 연구는 혈관 내의 니트로화된 아밀로이드의 존재가 신경 세포를 즉각적으로 죽이지는 않지만 뇌의 면역 체계를 높은 경계 상태로 유지시키는 지속적인 염증의 신호일 수 있음을 시사합니다. 이러한 통찰은 연구자들이 현재의 영상 도구로는 보기 어려운 혈관성 아밀로이드를 감지하는 새로운 방법을 개발하는 데 도움을 줄 수 있으며, 궁극적으로 뇌의 아밀로이드를 제거하도록 설계된 치료법과 관련된 위험을 예측하는 데 기여할 수 있습니다.
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