Mapping post-translational modifications across amyloid-β deposits in Alzheimer’s disease: A neuropathologic survey with in vitro functional analysis of nitration
Diese Studie zeigt, dass posttranslationale Modifikationen von Amyloid-β distinkte räumliche Signaturen aufweisen, wobei Nitrierung spezifisch in vaskulären Ablagerungen angereichert ist und gezeigt wurde, dass sie die Aggregationskinetik sowie die Mikroglia-Aktivierung moduliert, was sie als potenziellen Biomarker für vaskuläre Pathologie und als Risikoindikator für amyloid-assoziierte Bildgebungsanomalien während einer Immuntherapie nahelegt.
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Das Gehirn ist eine Landschaft aus empfindlichen Verbindungen, doch bei der Alzheimer-Krankheit verstopft es mit klebrigen Klumpen aus Proteinen. Diese Klumpen, die aus einer Substanz namens Amyloid-Beta bestehen, bilden sich an zwei Hauptorten: verstreut im eigentlichen Hirngewebe sowie säumend an den Wänden der Blutgefäße, die das Gehirn versorgen. Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass diese Ablagerungen nicht alle gleich sind. Einige sind weich und diffus, während andere hart und dicht sind. Einige sitzen im Gewebe, während andere die Gefäße verstopfen. Dieser Unterschied ist wichtig, da der Ort und die Form der Klumpen beeinflussen, wie die Krankheit fortschreitet und wie das Gehirn auf sie reagiert. Ein entscheidender Teil des Puzzles besteht darin, zu verstehen, wie sich diese Proteine chemisch verändern, nachdem sie hergestellt wurden. Genau wie eine Frucht reift und im Laufe der Zeit ihren Geschmack verändert, durchlaufen diese Proteinklumpen chemische Modifikationen, die ihr Verhalten verändern. Eine solche Veränderung beinhaltet die Hinzufügung einer Nitrogruppe an einen spezifischen Teil des Proteins, ein Prozess, der als Nitrierung bekannt ist. Diese Veränderung steht im Zusammenhang mit oxidativem Stress, einer Form der Zellschädigung, die häufig in den entzündeten Gehirnen von Menschen mit Alzheimer beobachtet wird.
Ein Forschungsteam setzte sich zum Ziel, genau zu kartieren, wo diese chemischen Veränderungen stattfinden und welche Auswirkungen sie haben. Sie untersuchten Hirngewebe von neunzehn Personen mit der Alzheimer-Krankheit oder einer verwandten Erkrankung namens zerebraler Amyloid-Angiopathie, bei der sich Amyloid in den Blutgefäßen ansammelt, und verglichen dies mit Gewebe von neun gesunden Kontrollpersonen. Mithunter Anwendung fortschrittlicher Mikroskopie untersuchten sie verschiedene Arten von Amyloid-Ablagerungen: weiche Plaques im Hirngewebe, harte Plaques mit einem dichten Zentrum sowie Amyloid, das Kapillaren, größere Gefäße und die Membranen, die das Gehirn bedecken, verstopft. Sie suchten gezielt nach drei Arten von chemischen Modifikationen: Pyroglutamylierung, Phosphorylierung und Nitrierung. Das Ziel war es zu sehen, ob diese Veränderungen gleichmäßig über alle Ablagerungen verteilt waren oder ob sie eine spezifische Heimat hatten.
Die Forscher fanden heraus, dass die chemische Landschaft dieser Ablagerungen hochgradig kompartimentiert ist. Die Modifikationen, die als Pyroglutamylierung und Phosphorylierung bekannt sind, kamen am häufigsten in den harten Plaques im Hirngewebe und in den winzigen Kapillaren vor. Diese Veränderungen schienen die Reifung der Klumpen innerhalb der Hirnsubstanz zu kennzeichnen. In starkem Kont contrast dazu zeigte die Nitrierung ein völlig anderes Muster. Sie war selten in den weichen Plaques und den winzigen Kapillaren zu finden, war jedoch stark konzentriert in dem Amyloid, das die größeren Blutgefäße und die Membranen, die das Gehirn bedecken, verstopft. Das Team beobachtete, dass dieses nitrierte Protein fest an die starren, fadenartigen Strukturen des Amyloids gebunden war und sich direkt neben den aktivierten Immunzellen des Gehirns befand.
Um zu verstehen, was diese Nitrierung tatsächlich bewirkt, wechselten die Wissenschaftler vom menschlichen Gewebe in das Labor. Sie erstellten synthetische Versionen des Amyloid-Proteins und behandelten einige davon mit einem Prozess, um die Nitrogruppe hinzuzufügen, um die chemische Veränderung nachzuahmen, die im Gehirn beobachtet wurde. Dann beobachteten sie, wie sich diese modifizierten Proteine verhielten. Sie entdeckten, dass die Nitrierung das anfängliche Verklumpen loser Proteinstränge zu Fasern verlangsamte, aber sobald die Fasern gebildet waren, die Nitrierung das Wachstum der Fasern beschleunigte und sie robuster machte. Wenn sie die Immunzellen den nitrierten Fasern aussetzten, blieben die Zellen länger in einem aktivierten, alarmbereiten Zustand als bei der Exposition gegenüber nicht-nitrierten Fasern. Trotz dieser anhaltenden Immunaktivität töteten die nitrierten Proteine die Nervenzellen jedoch nicht schneller als die nicht-nitrierten.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Nitrierung kein zufälliger Unfall ist, sondern eine spezifische Signatur des Amyloids in den Blutgefäßen, insbesondere in den größeren Gefäßen und der äußeren Hülle des Gehirns. Während andere chemische Veränderungen die Verhärtung der Plaques im Hirngewebe markieren, scheint die Nitrierung das Amyloid im Gefäßsystem zu definieren. Diese Unterscheidung ist wichtig, da sie den chemischen Zustand des Proteins mit dem Ort der Schädigung verknüpft. Die Studie deutet darauf hin, dass das Vorhandensein von nitriertem Amyloid in den Blutgefäßen ein Zeichen für eine anhaltende Entzündung sein könnte, die die Nervenzellen nicht sofort tötet, aber das Immunsystem des Gehirns in ständiger Alarmbereitschaft hält. Diese Erkenntnis könnte Forschern helfen, neue Wege zu finden, um vaskuläres Amyloid nachzuweisen, das mit aktuellen bildgebenden Verfahren schwer zu erkennen ist, und könnte letztlich helfen, die mit Behandlungen verbundenen Risiken vorherzusagen, die darauf abzielen, Amyloid aus dem Gehirn zu entfernen.
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