🧬 생물학

Generative Molecular Design for Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) Reversal: A REINVENT4 Pipeline Trained on Real LINCS L1000 Transcriptomic Data

본 연구는 실제 LINCS L1000 전사체 데이터를 학습한 REINVENT4 파이프라인을 통해 노화 관련 분비 표현형(SASP)을 역전시키는 것으로 예측되는 새로운 약물 유사 분자들을 성공적으로 생성하는 한편, 다양성 필터링과 보상 튜닝을 통해 결정적인 스캐폴드 붕괴(scaffold-collapse) 실패 모드를 식별하고 해결하였음을 제시한다.

원저자: Selahattin Alperen Uysal

게시일 2026-09-29

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CC BY 4.0

원저자: Selahattin Alperen Uysal

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ⚕️ 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기

우리가 나이가 들면서 세포는 단순히 사라지는 것이 아니라, 많은 세포가 영구적인 정지 상태에 들어갑니다. 이들은 분열을 멈추지만 죽기를 거부하며, 마치 침묵하는 고집스러운 세입자처럼 몸속에 남아 있습니다. 이러한 휴면 세포들은 적은 수일 때는 해롭지 않지만, 시간이 흐르며 축적되어 염증 신호라는 독성 칵테일을 분비하기 시작합니다. '노화 관련 분비 표현형(SASP)'이라 불리는 이 분비물은 마치 서서히 타오르는 불꽃처럼 주변의 건강한 조직을 손상시키고, 노화 과정과 노화 관련 질병을 촉진합니다. 과학자들은 오랫동안 이 손상을 되돌릴 방법을 찾아왔으며, 이러한 염증 신호를 잠재우고 신체의 균형을 회복할 수 있는 분자를 찾기를 희망해 왔습니다. 문제는 다른 곳에 해를 끼치지 않으면서 이 특정한 문제를 해결할 수 있는 적절한 화학적 열쇠를 찾는 것이었습니다.

에게 대학교(Ege University)의 한 연구자는 컴퓨터에게 기초부터 새로운 분자를 설계하도록 가르침으로써 이 퍼즐을 풀기 위한 대담한 발걸음을 내디�딜 냈습니다. 실험실에서 수천 개의 기존 화학 물질을 테스트하는 대신, 그들은 강력한 인공지능 시스템을 사용하여 완전히 새로운 구조를 상상하고 구축했습니다. 목표는 이러한 노화 세포의 독성 징후를 구체적으로 되돌릴 수 있는 화합물을 만드는 것이었습니다. 이 디지털 설계자를 훈련시키기 위해, 연구자는 LINCS라고 알려진 공공 데이터베이스에 기록된 21,000개 이상의 서로 다른 화합물이 인간 세포에 미치는 영향이라는 방대한 실제 데이터를 컴퓨터에 입력했습니다. 연구진은 컴퓨터의 주의를 세포 노화의 지문 역할을 하는 106개의 특정 유전자 목록에 집중시켰습니다. 컴퓨터의 임무는 분자의 모양과 노화 유전자의 볼륨을 낮추는 능력 사이의 관계를 학습하는 것이었습니다.

그 과정은 중대한 장애물과 함께 시작되었습니다. 연구자는 처음에 화학 물질이 유전자에 어떻게 영향을 미치는지 예측하도록 사전 훈련된 기존의 컴퓨터 모델을 사용하려고 시도했습니다. 그러나 이 모델을 노화 방지에 탁 효과가 있는 것으로 유명한 기존 약물들과 대조하여 테스트했을 때, 모델은 완전히 실패했습니다. 모델은 이 유익한 약물들이 노화를 악화시킬 것이라고 잘못 예측했습니다. 이 실패는 그 자체로 중요한 발견이었습니다. 이는 범용적인 기성 도구에 의존하는 것이 과학자들을 잘못된 길로 인도할 수 있음을 보여주었습니다. 대신, 연구자는 실제 실험 데이터를 바탕으로 직접 훈련된 맞춤형 예측 도구, 즉 '오라클(oracle)'을 구축했습니다. 이 새로운 도구는 어떤 화학적 특징이 노화 징후를 되돌리는 것과 연관되어 있는지 인식하는 법을 배웠으며, 이를 통해 설계 과정을 위한 신뢰할 수 있는 가이드가 되었습니다.

이 맞춤형 가이드가 마련되자, 연구자는 컴퓨터가 수백만 개의 후보 분자를 생성하고 자신의 성공과 실패로부터 배우는 방식인 강화 학습 파이프라인을 가동했습니다. 시스템은 실제 약물과 유사하면서도 화학적으로 참신하고, 실험실에서 합성 가능한 분자를 생성할 때 보상을 받았으며, 동시에 노화 징후를 되돌리는 능력에서도 높은 점수를 받도록 설정되었습니다. 첫 번째 시도에서 컴퓨터는 함정에 빠졌습니다. 컴퓨터는 매우 단순하고 흔한 화학 구조가 생성하기 쉽고 괜찮은 점수를 받는다는 것을 발견했고, 이에 따라 이 단일 구조의 거의 동일한 복사본을 수천 개씩 만들어내기 시작했습니다. 이는 시스템이 탐색을 멈추고 하나의 쉬운 답에 갇혀버리는 '모드 붕괴(mode collapse)' 현상으로 알려져 있습니다. 연구자는 이 오류를 깨닫고, 다양성에 대한 요구 사항을 강화하고 즉각적인 완벽한 점수를 찾는 압박을 낮춤으로써 시스템의 규칙을 조정했습니다.

수정된 두 번째 실행에서 컴퓨터는 훨씬 더 넓은 화학적 가능성의 영역을 탐색했습니다. 컴퓨터는 92,000개 이상의 고유하고 유효한 분자를 생성했으며, 대다수는 동일한 패턴을 반복하는 대신 뚜렷한 화학적 골격을 가지고 있었습니다. 결과는 유망했습니다. 이 새로운 컴퓨터 설계 분자들의 평균 점수는 훈련에 사용된 21,000개의 실제 화합물 전체의 평균보다 유의미하게 높았습니다. 이는 시스템이 단순히 기존의 약물을 암기한 것이 아니라, 데이터가 효과적일 것이라고 제시하는 새로운 화학적 패턴을 실제로 발견했음을 시사합니다. 상위 후보들 중에서는 고리 모양에 화학 그룹이 붙어 있는 특정 구조적 모티프가 빈번하게 나타났는데, 이 특정 형태는 원래의 훈련 라이브러리에는 거의 존재하지 않았던 것입니다. 이는 시스템이 단순히 이전에 본 것을 복제한 것이 아니라, 약물 설계의 진정한 새로운 방향을 찾아냈음을 나타냅니다.

이 연구는 공공 데이터와 오픈 소스 소프트웨어를 사용하여 노화의 특정 생물학적 기전을 표적으로 하는 새로운 분자를 설계하는 것이 가능하다는 결론을 내립니다. 연구자는 다른 이들이 유사한 문제를 해결하는 데 사용할 수 있도록 완전하고 재현 가능한 파이프라인을 제공했습니다. 다만, 연구진은 이것들이 가상의 후보 물질임을 주의 깊게 명시했습니다. 아직 물리적인 합성이나 실험실 테스트는 수행되지 않았습니다. 이 분자들은 오직 컴퓨터 모델로서만 존재하며, 살아있는 유기체에서 실제로 노화를 되돌릴 수 있는지 여부는 아직 증명되어야 합니다. 이 작업은 생성적 설계를 통해 실제 생물학적 데이터와 결합함으로써, 자동화된 설계의 함정을 경계한다면 과학자들이 복잡한 질병에 대한 새로운 해결책을 찾기 위해 광대한 화학적 공간을 항해할 수 있음을 보여주는 개념 증명 역할을 합니다.

기술 요약: REINVENT4 및 LINCS L1000 데이터를 이용한 SASP 역전을 위한 생성적 분자 설계

문제 정의
세포 노화는 주로 염증성 분비 프로그램인 노화 관련 분비 표현형(SASP)을 통해 노화 및 노화 관련 질병에 기여한다. "SenMayo" 시그니처는 노화된 세포와 SASP 활성을 식별하기 위한 검증된 마커로서 125개 유전자로 구성된 전사체 프로파일이다. 전사체 역전 오라클(oracle)에 의해 유도되는 생성적 분자 설계는 다른 질환(예: 간세포암)에서 검증되었으나, 노화 연구에는 적용된 바 없다. 본 연구의 과제는 독점적인 모델이나 새로운 실험 데이터에 의존하지 않으면서, 강화 학습(RL)의 흔한 함정인 모드 붕괴(mode collapse)를 피하며 SenMayo 시그니처를 역전시킬 수 있는 새로운 약물 유사 분자를 생성하는 것이다.

방법론
본 연구는 실제 전사체 데이터와 오픈 소스 생성 AI 도구를 통합하는 다단계 파이프라인을 채택한다:

데이터 큐레이션 및 스코어링:
- 소스 데이터: 파이프라인은 LINCS L1000 레벨-5 전사체 데이터셋(21,299개 화합물, 312,438개 시그니처)을 활용한다.
- 대상 시그니처: 106개의 SenMayo 유전자가 LINCS 데이터셋에 매핑되었다(106개 측정 또는 최적 추론 유전자).
- 역전 점수(Reversal Score) 계산: 화합물별 역전 점수는 106개 SenMayo 유전자의 평균 z-score로 계산되었다. 이는 배경 풀에서 무작위로 추출된 2,000개의 106개 유전자 서브셋을 이용한 널 분포(null distribution)를 기준으로 표준화되었다. 양수 값은 SASP 시그니처의 하향 조절(역전)을 의미한다.
- 검증: 스코어링 시스템은 알려진 세놀리틱(senolytics)/세노모픽(senomorphics)(예: dasatinib, navitoclax) 및 작용 기전 주석을 통해 검증되었다. 주목할 점은, 사전 훈련된 전사체 예측기(GPS)가 양성 대조군 검사에서 실패하여 알려진 역전제들을 체계적으로 상향 조절한다고 예측했기에, 커스텀된 실제 데이터 기반 스코어링 방식을 사용해야 했다는 것이다.
구조-물성 가교 모델 (Structure-to-Property Bridge Model):
- 생성 에이전트(REINVENT4)는 LINCS 데이터베이스에 존재하지 않는 분자를 생성하므로, 분자 구조만을 기반으로 역전 점수를 예측하는 대리 모델(surrogate model)을 훈련시켰다.
- 특징(Features): Morgan count fingerprint(반경 2, 2048 비트)와 10개의 물리화학적 기술자(descriptor)를 결합하였다.
- 알고리즘: 스캐폴드 분할(scaffold-split) 검증 결과(Pearson $r = 0.263$ )를 바탕으로, 훈련 데이터를 단순히 암기하는 대신 보지 못한 화학종(chemotype)에 대한 일반화 능력을 보장하기 위해 Ridge 회귀 대신 Random Forest 회귀를 선택하였다.
생성 파이프라인 (REINVENT4):
- 보상 함수: 다음을 결합한 다중 목적 기하 평균 보상을 구축하였다:
  - SenMayo 역전 오라클 (가중치 0.5).
  - 약물 유사성 지수 (QED) (가중치 0.2).
  - 신규성 (LINCS 훈련 세트에 대한 역 Tanimoto 유사도) (가중치 0.15).
  - 합성 가능성 (Ertl 점수) (가중치 0.15).
- 훈련 전략: 두 번의 강화 학습 실행을 Direct Augmented Prior (DAP) 전략을 사용하여 수행하였다.
  - 실행 1: 기본 다양성 필터를 사용한 파일럿 단계로, 모드 붕괴 현상을 겪었다. 다양성 필터에도 불구하고 단일한 단순 스캐폴드(치환되지 않은 벤젠)로 수렴하였다.
  - 실행 2: 모드 붕표를 해결하기 위해 다양성 필터를 강화하고(버킷 크기를 25에서 5로 축소), 보상의 날카로움( $\sigma$ 를 128에서 100으로 조정)을 낮춘 뒤, 편향되지 않은 사전 모델(prior)로부터 재시작하였다.

주요 결과

오라클 성능: 브리지 모델은 실제 LINCS 데이터에 대해 스캐폴드 분할 Pearson 상관계수 $r = 0.263$ 을 달성하였으며, 이는 구조-전사체 매핑의 난이도에도 불구하고 통계적으로 유의미한 신호( $p < 0.001$ )이다.
모드 붕괴 해결: 실행 1에서는 수렴된 분자의 57.2%가 단일 벤젠 스캐폴드를 공유하였다. 실행 2는 이를 성공적으로 제거하여, 수렴된 집단 중 88.4%가 서로 다른 Murcko 스캐폴드를 보유하게 하였으며, 단일 스캐폴드가 0.03%를 초과하는 경우가 없었다.
성능 향상: 실행 2에서 생성된 분자들은 평균 예측 SASP 역전 점수 +0.748을 보였으며, 이는 전체 LINCS 훈련 라이브러리의 평균 점수보다 0.61 표준 편차만큼 개선된 수치이다.
신규성 및 구조: 생성된 세트는 낮은 최근접 이웃 유사도(평균 Tanimoto = 0.179)를 가지며 LINCS 라이브러리와 구별되는 별도의 화학 공간(UMAP)을 점유하였다.
데 노보(De Novo) 발견: 상위 후보 물질에서 특정 부분 구조인 thiazole-dicarboxamide 모티프가 확인되었다. 이 모티프는 LINCS 훈련 라이브러리와 실행 1에는 존재하지 않았으며, 전체 실행 2 세트의 1.7%에서만 나타났으나 상위 10개 후보 중에는 60%를 차지했다. 이는 모델이 기존 데이터를 암기한 것이 아니라 진정한 구조-활성 관계를 학습했음을 시사한다.
다중 목적 균형: 상위 10개 후보의 분해 분석 결과, 약물 유사성(QED 0.57–0.71), 신규성 또는 합성 가능성을 희생하지 않고도 높은 역전 점수를 달성했음이 확인되었다.

의의 및 주장
저자는 본 연구가 SenMayo 노화 시그니처에 특화된 전사체 시그니처 역전 오라클에 의해 유도되는 생성적 분자 설계의 첫 번째 적용 사례라고 주장한다. 본 연구는 두 가지 주요 기여를 강조한다:

방법론적 개념 증명: 공공 데이터(LINCS L1000)와 도구(REINVENT4)만을 사용하여, 복잡한 질병 관련 전사체 표현형을 역전시킬 것으로 예측되는 새로운 약물 유사 후보 물질을 생성할 수 있는 완전한 오픈 소스 파이프라인을 입증하였다.
실질적인 RL 통찰: 보상 곡선이 개선되는 것처럼 보임에도 불구하고 단순한 스캐폴드로 조용히 수렴하는, 분자 생성 RL에서 발생하는 구체적인 실패 모드(mode collapse)를 기록하였다. 또한 다양성 필터를 강화하고 보상 날파로움을 조정함으로써 이를 해결하는 실질적인 방법을 제시하였다.

한계점
저자는 LINCS에서 학습된 구조-전사체 관계가 일차 세포(primary cells)나 노화 세포로 전이될 수 있는지 여부가 검증되지 않았음을 명시하였다. 브리지 모델의 정확도( $r \approx 0.26$ )는 예측 확실성에 있어 완만한 상한선을 설정한다. 또한, 모든 보고된 화합물은 가상 후보 물질이며, 습식 실험(wet-lab) 검증이나 화학적 합성은 수행되지 않았다.

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