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Novel Schiff Base Hydrogel Based on Crosslinked between Pectin Aldehyde and Amine-Terminated Cyclotriphosphazene for Drug Delivery

본 연구는 펙틴 알데히드와 파라세타몰 치환 사이클로트리포스파젠 디아민의 가교를 통해 형성된 새로운 쉬프 염기(Schiff base) 하이드로젤의 합성과 특성 분석을 보고하며, 이는 생체의학적 응용을 위한 유리한 세포 적합성, pH 의존적 분해 및 조절된 약물 방출 잠재력을 입증한다.

원저자: Sümeyra Yoldaş Kılıç, Melike Fırlak Demirkan, İbrahim Kitmur, Fatma İnci Özdemir, Gözde Şükür, Gönül Yenilmez Çiftçi, Fatma Yüksel, Neşe Taşci

게시일 2026-09-11

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CC BY 4.0

원저자: Sümeyra Yoldaş Kılıç, Melike Fırlak Demirkan, İbrahim Kitmur, Fatma İnci Özdemir, Gözde Şükür, Gönül Yenilmez Çiftçi, Fatma Yüksel, Neşe Taşci

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ✨ 이것은 아래 논문에 대한 AI 생성 설명입니다. 저자가 작성하거나 승인한 것이 아닙니다. 기술적 정확성을 위해서는 원본 논문을 참조하세요. 전체 면책 조항 읽기

의학은 종종 어려운 균형 잡기에 직면합니다. 약물을 정확히 필요한 곳에 전달하는 동시에 나머지 신체 부위에는 들어가지 않도록 하는 것입니다. 만약 약물이 너무 빨리 방출되거나 잘못된 위치에서 방출되면, 질병을 치료하는 데 실패하거나 원치 않는 부작용을 일으킬 수 있습니다. 이를 해결하기 위해 과학자들은 대부분 물로 이루어져 있으면서도 부드럽고 유연한 스펀지처럼 형태를 유지하는 물질인 하이드로젤에 주목해 왔습니다. 이 재료들은 약물을 가두고 시간이 지남에로 천천히 방출할 수 있는 긴 분자 사슬들로 만들어집니다. 이러한 스펀지를 구축하는 특히 유망한 방법은 쉬프 염기(Schiff base) 반응이라고 알려진 화학적 악수를 사용하는 것입니다. 이 과정은 아민기를 가진 분자와 알데하이드기를 가진 다른 유형의 분자를 서로 연결하여, 산도와 같은 환경 변화에 반응할 수 있는 강하면서도 유연한 네트워크를 만들어냅니다.

최근 터키의 게브제 기술 대학교(Gebze Technical University) 연구진은 이러한 약물 전달용 스펀지를 구성하는 새로운 방법을 탐구했습니다. 그들은 두 가지 구별되는 성분을 결합했습니다: 변형된 천연 당인 펙틴과 인(phosphorus) 및 질소(nitrogen)를 기반으로 한 합성 고리형 분자입니다. 과일 세포벽에서 발견되는 펙틴은 알데하이드기를 운반하도록 화학적으로 변형되었습니다. 두 번째 성분은 안정성과 화학적 조절 능력이 특징인 사이클로트리포스파젠(cyclotriphosphazene) 고리에서 유래한 맞춤형 화합물입니다. 연구진은 이 고리에 아민기를 부착한 후 이를 변형된 펙틴과 혼합했습니다. 두 성분은 쉬프 염기 반응을 통해 서로 연결되었으며, 이전에 만들어진 적이 없는 새로운 유형의 하이드로젤을 형성했습니다.

연구팀은 먼저 이 새로운 재료의 빌딩 블록을 만드는 것부터 시작했습니다. 그들은 특정 인 기반 분자를 합성하고, 고체 결정 내 원자의 위치를 지도화하는 기술인 X선 결정학을 사용하여 그 정확한 구조를 확인했습니다. 이 분석을 통해 해당 분자가 중심 고리와 흔한 진통제인 파라세타몰(paracetamol)의 일부를 포함하는 측쇄를 가진 독특한 모양을 가지고 있음을 밝혀냈습니다. 빌딩 블록이 준비되자 연구진은 이를 알데하이드 변형 펙틴과 혼합했습니다. 혼합물은 화학적 결합이 형성됨에 따라 자연스럽게 노란색의 고체 젤로 변했습니다. 이 새로운 재료가 어떻게 생겼는지 이해하기 위해 그들은 강력한 현미경으로 관찰했습니다. 이미지상으로 이 구조는 젤 전체에 고르게 분포된 미세한 구멍들이 가득 찬 다공성 구조를 보여주었는데, 이는 마치 액체를 빨아들일 준비가 된 스펀지와 같았습니다.

연구진은 이 젤이 다양한 환경에서 어떻게 행동하는지, 특히 어떻게 팽창하고 약물을 방출하는지를 테스트했습니다. 그들은 건조된 젤을 인간의 신체를 모사한 용액, 즉 혈액과 유사한 중성 pH 용액과 위액과 유사한 고산성 pH 용액에 넣었습니다. 결과에 따르면 젤은 흡수력이 매우 뛰어나 물을 흡수하여 원래 크기의 몇 배로 커졌습니다. 그러나 산도에 따라 다르게 행동했습니다. 산성 용액에서 젤은 더 많이 팽창했고 내용물을 훨씬 더 빠르게 방출했습니다. 약물 전달를 테스트하기 위해 젤에 파라세타몰을 채웠을 때, 젤은 중성 환경에 비해 산성 환경에서 약물을 약 7배 더 많이 방출했습니다. 이는 이 재료가 혈류에서는 약물을 붙잡고 있는 동안, 위나 신체의 다른 산성 부위에서 특정적으로 약물을 방출하도록 설계될 수 있음을 시사합니다.

의료용으로 의도된 모든 재료에 있어 안전성은 중요한 요소이므로, 팀은 또한 이 젤이 살아있는 세포와 어떻게 상호작용하는지 테스트했습니다. 그들은 인간 피부 세포를 젤 추출물에 노출시키고 며칠 동안 세포가 얼마나 잘 생존하는지 측정했습니다. 결과는 이 재료가 낮은 농도에서 높은 생존율을 보이며 일반적으로 세포에 안전하다는 것을 나타냈습니다. 매우 높은 농도에서 일주일 후 세포들이 일부 스트레스를 보이기는 했지만, 전반적인 행동은 젤이 생체 적합성을 가지고 있음을 시사했습니다. 연구팀은 또한 시간이 지남에 따라 젤이 어떻게 분해되는지도 살펴보았습니다. 젤은 한꺼번에 무너지는 것이 아니라 점진적으로 무게를 잃으며 느리고 꾸준하게 분해되었는데, 이는 화물을 전달하는 동안 형태를 유지할 수 있어야 하는 재료에게 중요한 특성입니다.

이 연구는 약물 전달의 새로운 방향을 향한 첫걸음을 의미합니다. 이전 연구들이 알데하이드 그룹을 가진 인 기반 분자를 천연 고분자와 연결하는 데 사용해 왔지만, 본 연구는 아민 말단 인 분자를 알데하이드 변형 천연 고분자와 성공적으로 연결한 첫 사례입니다. 연구진은 이 특정 조합이 pH 변화에 반응할 수 있는 안정적이고 다공성인 네트워크를 생성한다는 것을 발견했습니다. 비록 젤이 운반하던 약물의 모든 분자를 방출하지는 못했지만, 산도에 따라 방출 속도를 조절할 수 있는 능력은 중요한 발견입니다. 이 재료는 효과적이면서도 신체에 부드러운 맞춤형 약물 전달 시스템을 위한 미래 응용 분야의 유망한 후보로 보입니다.

기술 요약: 가교된 펙틴 알데히드와 아민 말단 사이클로트리포스파젠을 기반으로 한 새로운 쉬프 염기(Schiff Base) 하이드로젤

문제 제 정의
약물 전달 시스템은 치료 효능을 높이고 부작용을 최소화하기 위해 조절 가능한 특성, 생체 적합성 및 제어된 방출 능력을 제공하는 재료를 필요로 한다. 쉬프 염기 가교 고분자와 하이드로젤은 생분해성 및 반응성 덕분에 유망한 후보이지만, 기계적 강도와 약물 조절을 개선하기 위해 특정 화학적 구조를 통합하는 새로운 시스템에 대한 필요성이 존재한다. 구체적으로, 펙틴 알데히드(PECALD)가 하이드로젤에 활용되어 왔으나, 두 개의 활성 분자 그룹(디아민)을 가진 포스파젠 유도체와 가교하여 고분자 네트워크 브릿지를 형성함으로써 PECALD를 가교하는 연구는 문헌상 부족한 실정이다. 또한, 기존 문헌은 주로 아민을 함유한 생체 고분자와 알데히드 기능화된 포스파젠이 반응하는 것에 초점을 맞추어 왔으며, 역방향 구성(아민 말단 포스파젠과 알데히드 기능화된 생체 고분자의 반응)은 미개척 영역으로 남아 있다.

방법론
본 연구는 다단계 합성 및 특성 분석 접근 방식을 채택하였다:

전구체 합성:
- MS: 헥사클로로사이클로트리포스파젠(HCPP)과 2,2-디메틸-1,3-프로판디올로부터 모노 스피로 사이클로트리포스파젠 유도체를 합성하였다.
- MSPCT: MS를 $K_2CO_3$ 존재 하에 파라세타몰(4-acetamidophenol)과 반응시켜 파라세타몰 치환 사이클로트리포스파젠을 얻었다.
- MSHY: MSPCT를 산 촉매 가수분해하여 새로운 디아민 말단 사이클ло트리포스파젠 단량체를 생성하였다.
- PECALD: 펙틴을 나트륨 주기오데이트(sodium periodate)로 산화시켜 알데히드 그룹을 도입하였다.
하이드로젤 형성:
- MSHY/PECALD 하이드로젤은 MSHY의 아민 그룹과 PECALD의 알데히드 그룹 사이의 쉬프 염기 반응을 통해 합성되었다. 반응은 부피 비율(1:1), 온도(실온), 시간(24시간)에 대해 최적화되었다.
특성 분석:
- 구조 분석: MSHY에 대해 단결정 X선 결정학적 분석을 수행하였다. MSPCT, MSHY 및 최종 하이드로젤의 특성을 규명하기 위해 NMR ( $^1$ H, $^{31}$ P), FT-IR 및 MALDI-TOF 질량 분석법을 사용하였다.
- 형태학: 주사 전자 현미경(SEM) 및 에너지 분산형 X선(EDX) 분석을 사용하여 하이드로젤의 다공성 구조와 원소 구성을 조사하였다.
- 기능 연구: pH 1.2 및 7.4에서 인 비트로(in vitro) 팽윤 테스트를 수행하였다. 약물 로딩 및 방출 연구에는 모델 약물인 파라세타몰(PAR)을 활용하였다. 세포 적합성은 1, 3, 5, 7일 동안 MTT 분석을 통해 BJ 섬유아세포를 사용하여 평가하였다. 분해 거동은 생리적 조건 및 산성 조건에서 72시간 동안 모니터링되었다.

주요 결과

구조 확인: X선 결정학은 MSHY의 고체 구조가 평평한 보트 형태의 $P_3N_3$ 고리와 의자 형태의 스피로 고리를 가진 스피로 치환 사이클로트리포스파젠임을 확인하였다. 분광학적 데이터(FT-IR, NMR, MALDI-TOF)는 MSPCT와 MSHY의 성공적인 합성을 확인하였으며, 하이드로젤 내 이민( $–HC=N–$ ) 결합 형성을 1617 및 1736 cm $^{-1}$ 에서의 FT-IR 피크를 통해 검증하였다.
형태학: SEM 분석 결과, 하이드로젤의 초흡수 특성과 일치하는 균일하게 분포된 기공을 가진 다공성 3차원 네트워크가 나타났다. EDX는 질소, 인, 산소의 존재를 확인하여 MSHY와 PECALD 사이의 가교를 입증하였다.
팽윤 및 분해: 하이드로젤은 pH 의존적 팽윤을 보였으며, pH 1.2에서 650%, pH 4.7에서 540%에 도달하였다. 분해 연구 결과, pH 1.2에서의 양상보다 pH 7.4에서 더 뚜렷한 무게 감소(잔류 무게 ~62%)를 보였으며, 이는 산성 pH에서의 양성자화 효과에 기인한다.
약물 방출: 파라세타몰 방출은 생리적 pH(7.4)에 비해 산성 매질(pH 1.2)에서 유의하게 높았다. pH 1.2에서의 누적 방출량은 pH 7.4에 비해 약 7배 더 높았다. 저자들은 이를 산성 조건에서의 약물과 하이드로젤 매트릭스 간의 정전기적 상호작용 및 양성자화 상태 때문이라고 설명하였다.
세포 적합성: MTT 분석 결과, 하이드로젤 추출물은 낮은 농도와 1일 배양 후 높은 세포 생존율(>90%)을 유지하였다. 생존율이 7일 후 높은 농도(40–90 µg/mL)에서 약 65%로 감소하였으나, 저농도 및 중농도에서 ISO 10993-5 가이드라인에 따라 수용 가능한 수준의 세포 적합성을 가진 것으로 간주되었다.

의의 및 주장
본 논문은 **포스파젠 유도체의 아민 그룹(MSHY)**과 펙틴 알데히드(PECALD)의 알데히드 그룹 사이에서 구체적으로 형성된 최초의 쉬프 염기 하이드로젤 사례를 제시한다고 주장한다. 이는 알데히드 기능화된 포스파젠이 아민 함유 생체 고분자와 반응했던 이전 연구들과 대조된다.

저자들은 개발된 시스템이 다음과 같은 장점을 제공한다고 단언한다:

신규성: 디아민 말단 포스파젠과 산화된 펙틴을 이용한 독특한 가교 구조.
제어된 방출: 약물 방출이 산성 환경(위액 모사)에서 크게 가속화되는 pH 반응 메커니즘을 통해 표적 전달 또는 특정 방출 프로파일을 위한 잠재력을 시사함.
생체 적합성: 본 시스템은 섬유아세포에 대해 양호한 세포 적합성을 보이며, 급격한 구조적 붕괴 없이 제어된 방식으로 분해됨.

본 연구는 MSHY/PECALD 하이드로젤이 제어된 약물 전달 응용 분야를 위한 유망한 후보이며, 향후 다른 치료제에 적응될 수 있는 잠재력이 있다고 결론지었다. 저자들은 프로토타입이 로딩된 약물을 100% 방출하지는 못했다는 점을 언급하며, 이 시스템이 해당 영역에서 새로운 화학적 경로를 구축했다는 점에서 겸허한 어조를 유지하였다.

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