No Large Absolute Shift in the Mitochondrial Chaperonin–Import Axis in Autism Dorsolateral Prefrontal Cortex
이 연구는 자폐 스펙트럼 장애가 있는 개인의 배외측 전전두엽 피질에서 미토콘드리아 샤페로닌-수송 축(HSPD1, HSPE1, TOMM20 포함)의 중등도 이상의 절대적 변화를 발견하지 못했으며, 이는 이전에 보고된 더 광범위한 산화적 인산화 유전자 모듈의 미미한 하향 조절과는 구별되는 결과이다.
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인간의 뇌는 미토콘드리아라고 불리는 거대한 네트워크의 아주 작은 발전소들로 구동되는 복잡한 기계입니다. 이 세포 소기관들은 단순히 에너지를 생성하는 것 이상의 일을 합니다. 이들은 또한 새로운 단백질을 올바른 모양으로 접고 이를 세포 내부로 운반하는 역할도 담당합니다. 이러한 과정이 잘못되면 세포는 스트레스를 받을 수 있으며, 최근 몇 년 동안 과학자들은 자폐 스펙트럼 장애가 있는 사람들의 뇌에서 이 기계 장치가 덜 효율적으로 작동하고 있을지도 모른다는 징후를 발견했습니다. 구체적으로, 연구들에 따르면 미토콘드리아의 에너지 생산 부분을 담당하는 유전자들이 이들의 뇌에서 평소보다 약간 더 조용하게(발현이 낮게) 나타나는 경우가 많습니다. 그러나 한 가지 중요한 질문이 해결되지 않은 채 남아 있었습니다. 즉, 이러한 '조용함'이 단백질을 접고 운반하는 품질 관리 팀에게도 확장되는 것인지, 아니면 그 부분은 시스템이 제대로 작동하고 있는 것인지 하는 점입니다.
아비르 색스나(Aveer Saxena)라는 연구자는 복잡한 사고와 의사결정에 관여하는 뇌 영역인 배외측 전전두엽 피질을 조사함으로써 이 구체적인 질문에 답하고자 했습니다. 전체 게놈을 스캔하여 새로운 단서를 찾는 대신, 이 연구는 미토콘드리아의 단백질 접힘 및 운반 기계 역할을 하는 특정 유전자 세트를 조사하는 집중적인 접근 방식을 취했습니다. 연구팀은 자폐증이 있는 13명과 자폐증이 없는 39명의 뇌 조직 샘플로 구성된 대규모의 공개된 뇌 조직 샘플 컬렉션을 사용했습니다. 그들은 이 조직들에 존재하는 유전적 지침, 즉 전사체(transcripts)를 분석하여 두 집단 사이에 이 특정 유전자들의 수준이 다른지 확인했습니다.
조사는 핵심적인 단백질 접힘 도우미인 HSP60에 대한 코드를 제공하는 HSPD1이라는 유전지를 일차적인 목표로 시작되었습니다. 연구진은 또한 주요 도우미의 파트너 역할을 하는 관련 유전자 하나와 단백질을 미토콘드리아 내부로 들여오는 문지기 역할을 하는 또 다른 유전자를 살펴보았습니다. 기증자의 연령, 조직의 품질 및 기타 생물학적 변수들을 신중하게 조정한 후, 분석 결과 명확한 그림이 드러났습니다. 주요 단백질 접힘 유전자의 수준은 자폐 그룹에서 약간 낮았지만, 그 차이가 너무 작아서 쉽게 무작위 확률에 의한 것일 수 있었습니다. 통계적 관점에서 데이터는 이 유전자의 풍부함에 있어 유의미한 변화를 보여주지 않았습니다. 연구진은 이 차이가 실질적으로 '0'이라고 간주될 만큼 작은지 테스트하기 위해 엄격한 방법을 사용했습니다. 그들은 어떤 변화도 19% 미만의 감소 또는 23% 미만의 증가일 가능성이 높다는 것을 발견했는데, 이 범위는 이 맥락에서 생물학적으로 의미 있다고 간주하기에는 너무 작은 범위입니다.
이 결과가 데이터를 처리하는 방식 때문에 발생한 인위적인 결과가 아님을 보장하기 위해, 연구진은 유전 데이터를 사전 계산된 평균값이 아닌 가공되지 않은 계수(raw counts)로 취급하는 더 상세한 방법을 사용하여 분석을 반복했습니다. 그들은 단백질 접힘 및 운반 유전자들을 하나의 모듈로 묶어, 이전에 감소(down-regulated)된 것으로 보고되었던 에너지 생산 유전자들과 비교했습니다. 결과는 일관되었습니다. 단백질을 접고 운반하는 모듈은 유의미한 활동 변화를 보이지 않았으며, 좁은 범위 내에서 안정적으로 유지되었습니다. 반면, 에너지 생산 모듈은 여전히 더 넓고 불확실한 감소 패턴을 보였으며, 이는 두 부분의 미토콘드리아 시스템이 발맞추어 움직이지 않는다는 것을 시사합니다. 단백질 접힘 팔은 안정적으로 유지되는 듯 보이지만, 에너지 팔은 변동의 징후를 보이고 있습니다.
이 연구는 미토콘드리아 기능의 미스터리를 풀었다고 주장하거나, 모든 경우에 단백질 접힘이 완벽하다고 제안하는 것이 아닙니다. 연구진은 자신들의 표본 크기가 제한적이었으며, 벌크 조직 분석(bulk tissue analysis)이 특정 유형의 세포에서 일어나는 미묘한 변화를 숨길 수 있다는 점을 인정합니다. 또한 그들은 유전적 지침을 측정하는 것이 실제 단백질이나 그 활성 수준을 측정하는 것과는 다르다는 점도 언급합니다. 그러나 이 작업은 구체적인 질문에 대해 정밀하고 경계가 명확한 답을 제공합니다. 즉, 연구된 개인들의 전전두엽 피질에서 미토콘드리아 단백질 접힘 및 운반을 담당하는 유전자들에 중간 규모나 큰 폭의 변화가 있다는 증거는 없다는 것입니다. 이 발견은 뇌의 에너지 생산은 다소 약화될 수 있는 반면, 단백질을 위한 내부 품질 관리 시스템은 대체로 변하지 않은 채 유지된다는 것을 보여줌으로써 자폐에 대한 과학적 이해를 정교화하는 데 도움을 줍니다.
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