Preserved social development but impaired executive function in a Shank3-deficient rat model of Phelan-McDermid syndrome
본 연구는 롱이반스(Long-Evans) 배경을 가진 Shank3 결핍 쥐가 기본적인 감각운동 및 사회적 행동은 보존되어 있으나 실행 기능에서 유의미한 손상을 보인다는 점을 입증하며, 이는 고차원적 인지 기능 장애가 Shank3 상실의 주요 결과임을 강조한다.
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인간의 뇌는 거대한 연결망이며, 우리가 학습하고 기억하며 새로운 상황에 적응하기 위해서는 이러한 연결이 강하고 유연해야 합니다. 이러한 연결의 구조적 가설 역할을 하는 핵심 단백질 중 하나가 바로 Shank3입니다. 이 단백질을 생성하는 유전자가 결핍되거나 손상되면 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome)이라는 질환으로 이어집니다. 이 증후군을 가진 사람들은 언어 발달 지연, 지적 장애, 사회적 상호작용의 어려움 등 상당한 어려움에 직면하는 경우가 많습니다. 그러나 이 질환은 복잡합니다. 동일한 유전적 오류를 가지고 있더라도 모두가 정확히 같은 증상을 경험하는 것은 아니며, 어떤 문제가 결핍된 단백질로부터 직접 기인하고 어떤 것이 다른 요인들로부터 발생하는지 구별하는 것은 종종 어렵습니다. 이 유전적 손실이 시간이 흐름에 따라 뇌를 어떻게 변화시키는지 이해하기 위해, 과학자들은 동일한 돌연변이를 가진 살아있는 동물을 연구하여 그들이 유아기부터 성인이 될 때까지 어떻게 성장하며 행동이 언제 어떻게 변하는지 관찰해야 합니다.
국립정신건강연구소(NIMH)의 연구진과 동료들은 이 증후군에 대해 더 정밀한 버전의 쥐 모델을 만들기 위해 노력했습니다. 이전 연구들은 흔한 실험용 쥐를 사용했지만, 이 과학자들은 Shank3 결핍 쥐를 롱이반스(Long-Evans)라고 알려진 다른 유전적 배경의 계통에 교배시켰습니다. 이 특정 쥐 계통은 시력이 날카롭고 타고난 호기심이 많은 것으로 알려져 있어, 표준 실험용 쥐보다 복잡한 사고 능력을 테스트하는 데 훨씬 더 적합합니다. 연구팀은 이 쥐들을 태어나는 순간부터 완전히 자란 성체가 될 때까지 추적하며, 행동 문제가 정확히 언제 나타나는지 지도화하기 위해 생애의 모든 단계에서 테스트를 진행했습니다. 그들은 아기 때의 기본적인 신체 반사 및 울음소리부터 청소년기의 사회적 놀이, 그리고 성인기의 고등 학습 과제에 이르기까지 모든 것을 살펴보았습니다.
연구는 쥐들이 신생아일 때 관찰하는 것으로 시작되었습니다. 과학자들은 뒤집혔을 때 스스로 몸을 바로 세우는 능력, 움켜쥐는 힘, 소리에 대한 반응과 같은 기본적인 생존 기술을 확인했습니다. 또한 새끼들이 어미와 떨어졌을 때 내는 높은 톤의 울음소리를 기록했는데, 이는 고통 신호 역할을 합니다. 놀랍게도, Shank3 단백질이 결핍된 쥐들은 이러한 초기 신체적 이정표에서 지연을 보이지 않았습니다. 그들은 건강한 형제들과 마찬가지로 움직이고, 움켜쥐고, 환경에 반응했습니다. 유일한 초기 차이는 암컷 새끼들의 발성에서 나타났습니다. 생후 2주 차에, Shank3 단백질이 완전히 결핍된 암컷 쥐들은 특히 낯선 환경에 놓였을 때 불안이나 도움을 요청하는 신호를 보내는 특정한 고통의 울음소리를 더 적게 냈습니다. 이는 그들의 신체는 정상적으로 발달하고 있었지만, 정서적 의사소통이 이미 미묘하고 성별 특이적인 방식으로 변화하고 있었음을 시사했습니다.
쥐들이 청소년기로 성장함에 따라, 연구진은 기억력과 협응력을 테스트했습니다. 연구진은 동물들이 비틀거리거나 어색하게 걷는지 확인하기 위해 바닥을 가로질러 움직이는 모습을 관찰했고, 익숙한 물체가 새로운 물체로 교체되었을 때 쥐들이 이를 알아차리는지 확인하여 단기 기억력을 테스트했습니다. 결과는 엇갈렸지만 시사하는 바가 컸습니다. 단백질이 결핍된 쥐들은 기본적인 근력에는 문제가 없었으나, 걷는 동안 앞발과 뒷발이 서로 어떻게 협응하는지에 대해 약간의 서투름을 보였습니다. 기억력 측면에서, 단백질이 결핍된 쥐들은 기존의 물체와 새로운 물체를 구별하려고 할 때 다른 쥐들보다 다소 더 어려움을 겪는 경향이 있었지만, 방 안을 돌아다니는 능력은 정상적이었습니다. 가장 주목할 점은, 그들의 사회적 행동은 온전하게 유지되었다는 것입니다. 낯선 존재와 함께할지 혹은 빈 공간에 있을지를 선택할 수 있는 상황에 놓였을 때, 이 쥐들은 건강한 쥐들처럼 다른 쥐의 동행을 선택했습니다. 또한 그들은 익숙한 쥐와 새로운 쥐를 구별하는 데에도 아무런 문제가 없었습니다. 이는 사회적 결핍이 이 유전적 손실의 초기 주요 증상이라고 제안했던 일부 마우스 연구 결과와 상충하는 중요한 발견이었습니다.
가장 심대한 변화는 쥐들이 성인이 되었을 때 비로소 나타났습니다. 과학자들은 성체 쥐들을 태블릿과 유사한 터치 민감형 스크린이 장착된 특수 테스트 챔버에 배치하였는데, 여기서 쥐들은 특정 이미지를 터치하여 달콤한 액체 보상을 받는 법을 배워야 했습니다. 이 과제는 쥐들이 올바른 이미지를 학습하고, 보상이 다른 이미지로 바뀌었을 때 그 규칙을 배우지 않는 법(unlearn)을 익히는 것을 요구했습니다. 이러한 유형의 테스트는 실행 기능, 즉 계획을 세우고, 집중하며, 변화하는 규칙에 적응하는 뇌의 능력을 측정합니다. Shank3가 결핍된 쥐들은 이 과제에서 상당한 어려움을 겪었습니다. 그들은 건강한 쥐들보다 훨씬 더 많은 실수를 저질렀으며, 종종 잘못된 화면을 반복해서 터치했습니다. 그러나 그들의 오류의 성격은 결정적인 단서를 제공했습니다. 그들은 이미지의 모양을 혼동하거나 결국 규칙을 배우지 못하는 것이 아니었습니다. 대신, 그들은 이전의 행동을 반복하는 것을 멈추지 못하는 것처럼 보였습니다. 실수를 했을 때, 그들은 마치 마지막 선택에서 벗어나지 못하는 것처럼, 빠르게 같은 지점을 계속해서 터치했습니다. 그들은 생각하기 위해 멈추기보다는 서둘러 터치하며 이례적인 속도로 반응했는데, 이는 일반적인 지능의 부족이라기보다는 충동 조절 및 주의 전환 능력의 문제임을 시사했습니다.
이러한 발견은 Shank3의 결핍이 시간이 흐름에 따라 뇌에 어떤 영향을 미치는지 명확한 그림을 그려줍니다. 이 연구는 이 유전적 질환의 가장 심각한 영향이 기본 감각, 운동, 또는 타인과의 유대 능력이 아니라, 행동을 관리하고 새로운 상황에 적응하는 데 필요한 고차원적 사고 능력에 있다는 것을 시사합니다. 쥐들은 처음에는 정상적으로 발달했지만, 뇌가 성숙하고 더 복잡한 요구에 직면함에 따라 Shank3 단백질의 결핍은 오래된 습관을 버리고 새로운 습관을 배우는 것을 어렵게 만들었습니다. 이러한 패턴은 사회적 기술은 평균적일 수 있지만 주의력, 유연성, 실행 제어에서 상당한 어려움을 겪는 많은 펠란-맥더미드 증후군 환자들의 경험을 반영합니다. 인간처럼 보고 생각할 수 있는 쥐 모델을 사용함으로써, 연구진은 이러한 인지적 어려움이 나타나기 시작하는 구체적인 시간대를 식별해 냈습니다. 이 작업은 과학자들이 이러한 문제와 관련된 뇌 회로를 연구하고, 적응 및 학습 능력을 회복하는 데 도움이 될 수 있는 잠재적 치료법을 테스트할 수 있는 귀중한 도구를 제공합니다.
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