Single-cell regulatory genomics reveals coordinated myeloid and T-cell reprogramming in liver cirrhosis
본 연구는 단일 세포 조절 유전체학을 활용하여 간경변증의 맥락에서 특정 전사 인자 변화 및 신호 전달 체계의 변화로 특징지어지는 골수구 및 T세포 상태의 협응된 조절 장애를 밝혀냈으나, 해당 결과는 추가적인 검증이 필요한 가설 생성 단계에 머물러 있다.
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간은 끊임없이 혈액을 여과하고 부상 후 스스로를 복구하는 지치지 않는 장기입니다. 하지만 바이러스 감염이나 과도한 알코올 섭�취와 같은 원인으로 인해 손상이 만성화되면, 이 장기는 간경변증이라고 알려진 영구적인 흉터 형성 상태에 진입할 수 있습니다. 이 질환에서 간의 부드럽고 스펀지 같은 조직은 점차 딱딱하고 섬유질이 많은 띠로 대체되어 그 기능을 방해받게 됩니다. 의사들은 면역 체계가 이 과정에서 중요한 역할을 한다는 것을 알고 있지만, 면역 세포들이 정확히 어떻게 행동하고 소통하는지는 오랫동안 미스터리로 남아 있었습니다. 오랫동안 과학자들은 간을 전체로서만 바라볼 수 있었기에, 숲은 보았지만 개별적인 나무들은 놓치고 있었습니다. 그들은 염증이 존재한다는 것은 알았지만, 어떤 면역 세포가 흉터 형성을 주도하는지, 또는 질병이 진행됨에 따라 그들의 행동이 어떻게 변하는지를 정확히 볼 수 없었습니다.
쿤밍 의과대학교(Kunming Medical University)의 연구팀은 이제 개별 세포 수준에서 간을 조사함으로써 이러한 복잡성의 층을 벗겨냈습니다. 그들은 중증 간경변증 환자 3명의 조직 샘물과 흉터는 없지만 간 종양을 가진 환자 3명의 샘플을 비교했습니다. 수천 개의 세포 내부에 있는 유전적 지침을 한 번에 읽어내는 강력한 기술을 사용하여, 그들은 질병이 있는 간 속 면역 세포의 구체적인 상태를 지도화했습니다. 그들의 연구는 간경변증이 있는 간의 면역 체계가 단순히 전반적으로 염증이 생긴 것이 아니라, 조율된 재편성을 겪고 있다는 사실을 밝혀냈습니다. 특정 유형의 면역 세포는 사라지는 반면, 다른 세포들은 확장되고 흉터 조직의 형성을 지원하기 위해 내부 프로그래밍을 변경하고 있었습니다.
연구진은 신체의 첫 번째 대응군 역할을 하는 단핵구와 대식세포를 포함하는 골수계 세포(myeloid cells), 그리고 더 전문적인 면역 공격을 조정하는 T 세포라는 두 가지 주요 그룹에 집중했습니다. 건강한 간에는 Mono1이라고 불리는 특정 유형의 단핵구가 존재하지만, 연구된 간경변증 간에서는 이 세포 유형이 현저히 결핍되어 있었습니다. 그 자리를 대신하여, 간은 염증성 대식세포와 Mono2라고 불리는 다른 유형의 단핵구로 채워졌습니다. 이 새로운 세포들은 그저 그곳에 앉아 있는 것이 아니었습니다. 그들은 서로 다른 유전적 스위치를 켜고 있었습니다. 연구진은 간경변증이 있는 간에서 이 골수계 세포들이 YY1이라는 유전적 조절 인자의 활성을 높이는 동시에, NFKB1이라는 다른 인자의 활성은 낮추고 있다는 것을 발견했습니다. 이러한 변화는 세포들이 감염과 싸우기보다는 조직 복구와 흉터 형성에 유리한 상태로 밀려나고 있음을 시사합니다.
동시에 간의 T 세포들도 자체적인 변형을 겪고 있었습니다. 연구는 간에서 손상되거나 감염된 세포를 죽이는 병사들인 세포독성 T 세포가 줄어들고, 보통 면역 체계를 진정시키기 위해 평화 유지군 역할을 하는 조절 T 세포가 늘어나고 있음을 발견했습니다. 그러나 이 질병 상태에서 이 평화 유지군들은 단순히 상황을 진정시키는 것이 아니라, 문제의 일부가 되고 있었습니다. 간경변증이 있는 간의 조절 T 세포들은 섬유화와 연관된 EP300이라는 유전적 인자의 활성이 증가한 모습을 보였습니다. 반면, 남아 있는 세포독성 T 세포들은 생존과 살상 능력에 필수적인 EOMES라는 인자의 감소를 보였습니다. 병사들은 줄어들고 평화 유지군들은 흉터 형성을 돕는 듯한 이 이중의 타격은, 간이 손상을 제거하는 대신 더 많은 흉터 조직을 쌓아 올리게 만드는 환경을 조성합니다.
연구진은 이 세포들이 서로 어떻게 대화하는지 이해하기 위해 컴퓨터 모델을 사용하여 그들이 보내는 화학적 신호를 예측했습니다. 모델은 골수계 세포들이 특히 TGF-beta라는 단백질을 포함하는 경로를 통해 흉터를 만드는 세포들을 향해 더 강한 신호를 보내고 있다고 제안했습니다. 이 통신 네트워크는 본질적으로 섬유화를 촉진하는 쪽으로 편향되어 있었으며, 간에게 계속해서 흉터 조직을 만들라고 명령하는 것처럼 보였습니다. 반대로, 면역 체계를 활성화하여 맞서 싸우게 하는 신호들은 더 약했습니다. 연구는 인간 조직에만 머물지 않았습니다. 연구진은 또한 두 가지 서로 다른 간 손상 마우스 모델에서 이러한 발견을 테스트했습니다. 두 모델 모두에서 그들은 실제로 대식세포에서 YY1 단백질이 더 높고, 세포독성 T 세포에서 EOMES 단백질이 더 낮다는 것을 확인했습니다. 서로 다른 종과 손상 유형 전반에 걸친 이러한 일관성은 이러한 변화가 심각한 손상에 대한 간의 반응에서 나타나는 근본적인 부분임을 시사합니다.
이 연구는 인과관계에 대한 최종적인 증명이 아니라 패턴의 발견이라는 점을 유념하는 것이 중요합니다. 연구진은 적은 수의 환자를 조사했고 세포가 어떻게 상호작용하는지 추론하기 위해 계산적 방법을 사용했으므로, 이 결과는 추가적인 테스트가 필요한 가설임을 의미합니다. 그들은 이러한 특정 유전적 요인을 변화시키는 것이 질병을 치료할 수 있다는 것을 증명하지 않았으며, 이러한 변화가 모든 간경변증 사례에서 발생하는지도 보여주지 않았습니다. 그러나 이 작업은 간경변증의 면역 지형에 대한 명확하고 상세한 지도를 제공합니다. 이는 향-후 연구에서 흉터 형성 과정을 멈추거나 되돌릴 수 있는지 탐구할 수 있는 YY1 및 EOMES와 같은 구체적인 분자 표적을 식출해 줍니다. 질병 과정에서 면역 체계가 어떻게 재프로그래밍되는지를 밝힘으로써, 이 연구는 간부전에 대한 일반적인 염증 관점에서 벗어나 질병을 몰고 가는 세포 간의 정밀한 대화에 대한 이해로 나아가는 새로운 길을 제시합니다.
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