APOE 4/4 promotes dysfunctional and inflammatory phenotypes concomitant with impaired maturation of hiPSC-derived astrocytes

알츠하이머병은 기억력과 사고력을 서서히 침식시키며 수백만 명의 환자와 그 가족들이 답을 찾기 위해 헤매게 만드는 진행성 질환입니다. 노화가 이 질환을 유발하는 가장 큰 위험 요인이지만, 유전 또한 강력한 역할을 합니다. 과학자들이 발견한 다양한 유전적 단서 중에서도 APOE라고 불리는 특정 유전자가 가장 중요한 것으로 주목받고 있습니다. 이 유전자는 뇌에서 지방과 콜레스테일을 운반하는 데 도움을 주는 단백질을 만드는 지침을 제공하며, 필수 영양소를 운반하는 일종의 배달 트럭과 같은 역할을 합니다. 대부분의 사람은 이 유전자의 일반적인 버전을 가지고 있지만, 일부는 에psilon 4 대립유전자(epsilon 4 allele)로 알려진 변이를 가지고 있습니다. 이 변이를 두 개 보유하면 알츠하이머 발생 위험이 급격히 높아지며, 일부 연구자들은 이를 별개의 유전적 형태의 질병으로 간주하기도 합니다.

오랫동안 과학자들은 epsilon 4 변이가 위험하다는 사실은 알고 있었지만, 이것이 정확히 어떻게 해를 끼치는지 이해하는 데 어려움을 겪어왔습니다. 뇌에는 뉴런(뇌의 통신 세포)을 돌보는 관리자 역할을 하는 아스트로사이트(astrocytes, 별아교세포)라는 지원 세포들이 가득 차 있습니다. 이 아스트로사이트들이 APOE 단백질을 생성하는데, 위험한 epsilon 4 버전이 단순히 제 역할을 제대로 수행하지 못하는 것인지, 아니면 능동적으로 상황을 악화시키는 것인지가 불분명했습니다. 이 수수께 수를 풀기 위해 연구자들은 살아있는 인간의 복잡한 변수로부터 자유로운 통제된 환경에서 이 세포들이 발달하고 기능하는 모습을 관찰할 방법이 필요했습니다.

스페인의 인스티투토 카할(Instituto Cajal)에 있는 과학자 팀은 인간의 뇌 세포를 실험실 접시에서 배양함으로써 이 질문에 답하는 데 중요한 진전을 이루었습니다. 그들은 알츠하이머 환자와 건강한 개인으로부터 얻은 피부 세포로 시작하여, 이 세포들을 어떤 유형의 세포로도 변할 수 있는 원시 상태로 되돌렸습니다. 그 후, 이 세포들을 아스트로사이트로 성숙하도록 유도했습니다. 연구 결과가 개인 간의 다른 차이가 아닌 순수하게 유전 코드에 의한 것임을 보장하기 위해, 그들은 "이소제닉(isogenic)" 라인을 만드는 강력한 기술을 사용했습니다. 즉, 하나의 세포 세트를 사용하여 유전자를 편집함으로써 네 가지 뚜렷한 버전을 만들었습니다: 보호 효과가 있는 epsilon 2 변이, 일반적인 epsilon 3, 위험한 epsilon 4, 그리고 APOE 유전자가 완전히 제거된 버전입니다. 이를 통해 그들은 오직 APOE 단백질에 대한 특정 유전적 지침만을 변경하며 세포들을 나란히 비교할 수 있었습니다.

연구진은 두 개의 epsilon 4 대립유전자가 존재할 경우 이러한 뇌 지원 세포들이 어떻게 성장하고 행동하는지가 근본적으로 변화한다는 것을 발견했습니다. 질병의 증상이 나타나기도 전에, epsilon 4/4를 가진 아스트로사이트들은 이미 다르게 보였습니다. 이들은 대응하는 다른 세포들보다 더 작고 조밀했습니다. 더 중요한 것은, 이 세포들이 완전히 성숙하는 데 실패했다는 점입니다. 건강한 아스트로사이트와 다른 유전적 변이를 가진 세포들은 성숙했음을 나타내는 특정 표지들을 발달시킨 반면, epsilon 4/4 세포들은 보통 성숙을 알리는 단백질들이 현저히 감소한 모습을 보였습니다. 이는 위험한 유전자 변이가 시작부터 이 세포들의 정상적인 발달을 방해하여, 이들이 잠재력을 최대한 발휘하지 못하게 함을 시사합니다.

외형적인 모습 외에도, epsilon 4/4 아스트로사이트들은 화학적으로 균형이 깨져 있었습니다. 건강한 뇌에서 아스트로사이트는 청소부 역할을 하며, 뉴런이 서로 대화할 때 사용하는 화학 신호인 글루타메이트(glutamate)의 과잉을 제거합니다. 만약 너무 많은 글루타메이트가 남아 있으면, 그것은 독성이 되어 뉴런을 손상시킬 수 있습니다. 연구 결과, epsilon 4/4 아스트로사이트는 이 청소 작업에 훨씬 덜 효율적이었으며, 결과적으로 환경에 더 많은 글루타메이트를 남겨두었습니다. 동시에, 이 세포들은 지속적인 저수준의 경보 상태에 있었습니다. 이들은 외부의 위협이 없음에도 불구하고 염증을 알리는 화학 메신저인 IL-6를 더 높은 수준으로 방출했습니다. 이는 epsilon 4/4 세포들이 질병이 본격적으로 시작되기 전부터 염증을 일으키도록 준비되어 있으며, 뉴런에게 적대적인 환경을 조성하고 있음을 시사합니다.

연구진이 이 세포들을 염증 유발 물질이나 알츠하이머와 관련된 독성 단백질 조각인 아밀로이드 베타(amyloid-beta)로 자극했을 때, 세포들은 문제의 구체적인 성격을 드러내는 방식으로 반응했습니다. epsilon 4/4 아스트로사이트는 염증에 노출되었을 때 반응성(reactivity)의 징후인 더 복잡한 가지 구조를 형성했지만, 아밀로이드 베타에는 동일한 반응을 보이지 않았습니다. 결정적으로, 연구진이 유전자가 완전히 제거된 세포들을 관찰했을 때, 이러한 부정적인 특성들이 사라졌음을 발견했습니다. 유전자가 없는 세포들은 동일한 크기 감소나 과도한 염증을 보이지 않았습니다. 이는 매우 중요한 차이점입니다. 즉, epsilon 4 변이는 단순히 제 역할을 잘 수행하지 못하는 것이 아니라, 능동적으로 무언가 해로운 일을 하고 있다는 것을 입증합니다. 단백질 자체가 이러한 변화를 주도하며, 단순한 결핍이 아닌 독성의 원천으로서 작용하고 있다는 것입니다.

연구는 또한 이 세포들이 아밀로이드 베타를 어떻게 처리하는지 조사했습니다. epsilon 4/4 아스트로사이트는 유전자가 없는 세포들에 비해 이 독성 단백질을 흡수하고 보유할 가능성이 더 높았습니다. 각 세포 내의 단백질 양은 그룹 간에 비슷했지만, 더 많은 epsilon 4/4 세포들이 이를 붙잡고 있었다는 사실은 이들이 단백질 조각을 처리하거나 제거하는 방식에 문제가 있음을 시사합니다. 더욱이, 이 세포들은 단백질을 접고 포장하는 데 책임이 있는 세포 내부 기계 장치, 즉 세포 소기관에서 스트레스 징후를 보였습니다. 이러한 내부적 긴장 상태는 글루타메이트를 제거하지 못하는 능력, 그리고 지속적인 염증 신호 방출과 결합되어, 뇌의 섬세한 균형을 유지하기 위해 고군분투하는 지원 세포의 모습을 그려냅니다.

이러한 발견은 알츠하이머가 어떻게 시작되는지에 대한 이해를 바꿉니다. epsilon 4 유전자를 단순히 뇌를 보호하는 데 실패하는 수동적인 위험 요인으로 보는 대신, 증거는 이를 능동적인 교란자로 지목합니다. 이 유전자는 아스트로사이트의 발달을 가로채어, 이들을 미성숙하고 스트레스를 받으며 염증이 생긴 상태로 머물게 하는 것으로 보입니다. 독성 환경을 조성하고 폐기물을 제거하지 못함으로써, 이 세포들은 질병을 정의하는 신경 세포 손상의 발판을 마련할 수 있습니다. 이 연구는 알츠하이머의 경로가 기억 상실이 눈에 띄기 훨씬 전, 이 지원 세포들의 생애 초기부터 시작될 수 있음을 시사합니다. 비록 이 연구가 살아있는 인간이 아닌 접시 안에서 수행되었지만, 유전적으로 일치하는 세포를 사용함으로써 이 유전자 변이가 일으키는 구체적인 손상을 명확하고 직접적으로 보여주었습니다. 이 작업은 향할 치료법이 단순히 알츠하이머의 독성 단백질을 제거하는 것에 그치지 않고, epsilon 4 유전자를 가진 아스트로사이트의 근본적인 기능 장애를 바로잡는 데 집중해야 할 수도 있음을 나타냅니다.