Mas receptor signalling supports spermatogenesis and protection against diabetic testicular injury in mice
본 연구는 Mas 수용체 신호 전달이 정상적인 정자 형성에 필수적이며, AVE0991을 통한 약리학적 활성화가 당뇨병 마우스 모델에서 고환 손상 및 정자 기능 장애에 대해 부분적인 보호 효과를 제공한다는 것을 입증하였으나, 이러한 맥락에서의 기저 기전과 수용체 의존성은 여전히 불완전하게 정의되어 있다.
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인체는 도시가 차량의 흐름을 관리하기 위해 교통 통제 센터를 필요로 하는 것과 마찬가지로, 시스템이 원활하게 돌아가도록 유지하기 위해 복잡한 화학적 신호 네트워크에 의존합니다. 남성 생식의 영역에서 이러한 시스템 중 하나는 혈압과 체액 균형을 조절하는 것으로 잘 알려진 레닌-안지오텐신 시스템입니다. 그러나 과학자들은 이와 동일한 네트워크가 남성 생식 기관 내에도 존재하며, 그곳에서 다르게, 그러나 매우 중요한 역할을 수행한다는 것을 발견했습니다. 이 국소적 시스템의 핵심에는 세포 표면에 존재하는 특정 수용체가 있는데, 이는 마치 열쇠를 기다리는 자물쇠와 같은 단백질입니다. 안지오텐신-(1–7)이라는 분자가 마스(Mas) 수용체라고 알려진 이 자물쇠에 결합하면, 정자의 건강과 발달을 지원하는 일련의 사건들이 촉발됩니다. 우리는 산화 스트레스와 당뇨병 같은 대사 문제가 고환을 손상시킬 수 있다는 점은 알고 있지만, 이 특정 수용체를 활성화하는 것이 정자 생산을 보호하거나 높은 혈당으로 인한 손상을 복구하는 데 도움이 될 수 있는지 여부는 그동안 불분명했습니다. 이 메커니즘을 이해하는 것은 남성 불임이 전 세계적인 문제로 부상하고 있는 상황에서 매우 중요한데, 정자 건강을 지원하는 새로운 방법을 찾는 것은 현재의 치료법이 미치지 못하는 곳에 희망을 줄 수 있기 때문입니다.
베이징의 자본 의과대학(Capital Medical University) 연구팀은 마스 수용체 신호 전달이 건강한 정자를 만드는 데 필수적인지, 그리고 이 수용체를 강화하는 것이 당뇨병으로 인한 고환의 손상으로부터 보호할 수 있는지 조사하기 위해 연구에 착수했습니다. 그들은 두 가지 관점에서 질문에 접근했습니다. 첫째는 인간 정자 샘플을 살펴보는 것이었고, 둘둘째는 생쥐를 대상으로 상세한 실험을 수행하는 것이었습니다. 인간 부분을 연구하는 과정에서 연구팀은 정상적인 정자 운동성을 가진 남성과 정자의 움직임이 좋지 않은 상태인 아테노조스퍼미아(asthenozoospermia) 환자의 샘플을 수집했습니다. 그들은 정자 운동성이 낮은 남성들에게서 마스 수용체 단백질 수치가 유의미하게 낮다는 것을 발견했습니다. 나아가, 정자 내부의 유전 물질을 살펴보았을 때 이 수용체를 구축하기 위한 지침(유전자 발현) 또한 더 적게 나타났습니다. 이는 이 수용체의 존재와 정자가 효과적으로 헤엄칠 수 있는 능력 사이에 직접적인 연관성이 있음을 시사했습니다.
이 수용체가 정자 생산에 정말로 필요한지 테스트하기 위해 연구진은 생쥐를 활용했습니다. 그들은 마스 수용체 유전자가 완전히 결여되도록 유전적으로 설계된 생쥐들을 연구했습니다. 이 생쥐들과 수용체를 차단하는 약물을 투여받은 정상 생쥐들은 명확한 생식 문제의 징후를 보였습니다. 그들의 고환은 구조가 무질서해졌으며, 생성되는 정자의 수도 감소했습니다. 이는 마스 수용체가 단순한 방관자가 아니라 정상적인 정자 발달을 위한 필수 구성 요소임을 확인시켜 주었습니다. 연구진은 더 구체적인 질문을 던졌습니다. 즉, 이 수용체를 활성화하는 것이 고환이 당뇨병의 공격을 받을 때 도움이 될 수 있을까? 연구진은 인슐린을 생성하는 세포를 손상시키는 화학 물질을 사용하여 인간 1형 당뇨병에서 보이는 높은 혈당 상태를 모방함으로써 생쥐에게 당뇨병을 유도했습니다. 이 당뇨병 생쥐들은 자연스럽게 낮은 정자 품질과 손상된 고환 조직을 겪었습니다.
연구진은 마스 수용체를 활성화하는 천연 분자의 작을 모방하도록 설계된 AVE0991이라는 약물로 이 당뇨병 생쥐들을 치료했습니다. 6주 동안 치료를 받은 생쥐들은 눈에 띄는 개선을 보였습니다. 그들의 고환 조직은 더 건강해 보였고, 처리하지 않은 당뇨병 생쥐에 비해 정자의 농도와 운동성이 증가했습니다. 그러나 이 치료가 완전한 완치는 아니었습니다. 물리적인 고환 구조와 정자 수는 개선했지만, 세포 내에서 일반적으로 세포 생존에 관여하는 특정한 화학적 신호 경로를 완전히 복구하지는 못했습니다. 결정적으로, 연구진이 마스 수용체가 완전히 결여된 생쥐에게 동일한 약물을 투여했을 때 아무런 효과가 없었습니다. 이는 해당 약물이 다른 무작위적인 메커니즘을 통해서가 아니라, 오직 마스 수용체를 작동시킴으로써 작용한다는 것을 입증했습니다.
이 연구는 또한 세포 수준에서 이 수용체가 어떻게 작동하는지를 탐구했습니다. 배양 접시 안의 인간 정자를 이용한 실험에서, 활성화 약물을 추가했을 때 일시적인 정자 운동성 증가가 나타났으나, 이는 매우 특정한 낮은 농도에서만 가능했습니다. 만약 농도가 너무 높으면 그 이점은 사라졌습니다. 또한 이 약물은 정자가 가임력의 핵심 신호인 칼슘에 반응하는 방식에 영향을 주었으며, 정자가 조기에 반응하는 수를 줄였습니다. 당뇨병 생쥐의 경우, 치료는 세포 생존과 일반적으로 연관된 것과는 다른 일련의 화학적 신호를 통해 작용하는 것으로 나타났는데, 이는 신체가 손상을 복구하기 위해 여러 경로를 사용함을 시사합니다. 연구진은 생쥐에서의 결과는 유망하지만, 인간에 대한 결과는 탐색적이며 작은 표본 크기에 기반했다는 점을 주의 깊게 언급했습니다. 그들은 남성 불임 문제를 해결했거나 약물이 고환을 보호하는 구체적인 분자적 메커니즘을 증명했다고 주장하지 않았습니다.
궁극적으로, 이 연구는 신체가 남성 가임력을 어떻게 조절하는지에 대한 더 명확한 그림을 그려줍니다. 이 연구는 마스 수용체가 건강한 정자 생산의 핵심 플레이어이며, 이 수용체의 부재나 차단이 생식 문제를 초래한다는 것을 확인해 줍니다. 연구는 AVE0991과 같은 약물로 이 수용체를 활성화하는 것이 당뇨병의 해로운 영향으로부터 고환을 보호하는 방법이 될 수 있으며, 잠재적으로 이 질환을 가진 남성의 가임력을 보존할 수 있음을 시사합니다. 비록 이 작업이 아직 인간을 위한 즉각적인 치료법을 제공하는 것은 아니지만, 미래의 치료법으로 개발될 수 있는 특정 생물학적 표적을 식별해 냈습니다. 이 발견은 우리의 혈압을 조절하는 것과 동일한 화학적 시스템이 다음 세대의 생명이 시작될 수 있도록 조용히 작동하고 있음을 강조합니다.
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