Donor-allocation effects vary with reference-cell budget in MuSiC PBMC simulations
본 연구는 MuSiC PBMC 디컨볼루션(deconvolution)에서 불균등한 공여체 할당에 따른 정확도 패널티가 레퍼런스 세포 예산이 증가함에 따라 감소한다는 것을 입증하였으나, 개별 구성의 상당한 가변성과 실제 샘플에서의 유세포 분석(flow cytometry)과의 지속적인 불일치는 해당 추세의 측정된 벌크 데이터로의 전이 가능성이 여전히 확립되지 않았음을 나타낸다.
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현미경 수준에서 인체를 이해하기 위해, 과학자들은 종종 혈액 샘의 일부를 관찰하며 얼마나 다양한 종류의 세포가 존재하는지 파악하려고 노력한다. 단 한 방울의 혈액에는 신체를 방어하는 데 있어 각기 독특한 역할을 수행하는 B 세포, T 세포, 단핵구와 같은 면역 세포들의 복잡한 혼합물이 들어 있다. 연구자들이 혈액 한 방울 전체로부터 유전 물질을 분석할 때, 그들은 마치 개별 목소리를 듣는 것이 아니라 합창단이 하나의 화음을 노래하는 것을 듣는 것처럼 혼합된 신호를 얻게 된다. 어떤 가수가 있는지, 그리고 각 가수가 몇 명인지를 알아내기 위해 그들은 '디컨볼루션(deconvolution)'이라 불리는 수학적 방법을 사용한다. 이 과정은 참조 라이브러리, 즉 컴퓨터에게 각 세포 유형이 단독으로 낼 때 어떤 소리가 나는지를 가르쳐 줄 수 있는, 이상적으로는 많은 사람으로부터 수집된 개별 세포의 유전적 프로필 모음에 의존한다.
이 참조 라이브러리의 품질은 매우 중요하다. 만약 라이브러리가 단 몇 명의 사람으로부터 채취한 세포들로 구축되었거나, 그 사람들이 불균형하게 포함되어 있다면, 혈액 샘 내의 세포 수는 틀릴 수 있다. 이러한 라이브러리를 구축할 때 중요한 질문이 제기된다. 총 세포 수가 동일하다면, 한 사람이 참조를 위해 많은 세포를 기여하고 다른 사람이 매우 적은 세포를 기여하는 것이 문제가 되는가? 이 질문은 짚어낸 세포 수를 정확하게 측정하는 데 있어 기증자의 세포 분포가 정확도에 어떤 영향을 미치는지 조사한 짚하오 장(Yunhao Jiang)의 최근 연구의 핵심이다. 연구는 전체 세포 수가 많아질수록 일반적으로 도움이 되지만, 그 세포들이 기증자들 사이에 어떻게 공유되는지의 방식 또한 결과에 흔적을 남긴다는 점을 시사한다.
이 연구는 벌크 유전 데이터로부터 세포 비율을 추정하는 데 사용되는 대중적인 방법인 MuSiC이라는 특정 도구에 초점을 맞추었다. 연구진은 구체적인 시나리오를 테스트하고자 했다. 만약 참조 세포의 총수를 고정해 둔다면, 대부분의 세포를 한 명의 기증자로부터 가져오고 다른 이들에게서는 아주 적게 가져오는 것이 정확도를 해칠 것인가? 이를 알아내기 위해, 그들은 말초 혈액 단핵구(혈액에서 발견되는 흔한 유형의 면역 세포) 데이터를 사용하여 수천 개의 합성 혼합물을 만들었다. 그들은 세 명의 기증자가 여섯 가지 서로 다른 세포 유형을 위한 참조 세포를 제공하는 상황을 시뮬레이션했다. 어떤 시뮬레이션에서는 세 명의 기증자가 각각 20개씩 공평하게 나누어 기여하여 균등하게 분할되었다. 반면, 다른 시뮬레이션에서는 한 기증자가 50개를 제공하고 나머지 두 명은 각각 5개씩만 제공하여 매우 편중되게 분할되었다. 그들은 이 테스트를 세포 유형당 60개에서 시작하여 300개까지 늘려가며 다양한 예산(total budget)에서 실행했다.
결과는 참조 그룹의 크기에 따라 달라지는 명확한 경향을 보여주었다. 참조 세포의 총수가 적을 때는 한 기증자가 기여도를 독점할 경우 추정치의 정확도가 현저히 떨어졌다. 한 기증자가 참조 풀을 지배할 때 오차는 눈에 띄게 증가했다. 그러나 연구진이 참조 라이브러리의 총 세포 수를 늘림에 따라, 이러한 불이익은 점차 사라지기 시작했다. 예산이 유형당 300개로 높아졌을 때, 공평한 분할과 편중된 분할 사이의 평균 정확도 차이는 매우 작아져 거의 사라졌다. 이는 더 큰 데이터 풀을 갖는 것이 불균형한 기증자 분포로 인한 문제를 완화하는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.
하지만 이야기는 "더 많은 데이터가 모든 것을 해결한다"는 식으로 단순하지 않다. 평균 오차가 거의 제로에 가까웠던 가장 큰 예산에서도, 연구진은 편중된 할당이 여전히 많은 특정 사례에서 문제를 일으킨다는 것을 발견했다. 개별 테스트 구성의 거의 절반에서, 불균형한 분포는 여전히 균형 잡힌 분포보다 높은 오차를 발생시켰다. 평균 결과가 좋아 보였던 것은 일부 사례는 개선되고 다른 사례는 악화되어 서로 상쇄되었기 때문이다. 이는 단일 실험의 경우, 전체적인 추세가 안전하다고 암시하더라도 불균형한 기증자 혼합에 의존하는 것이 여전히 부정확한 결과를 초래할 수 있음을 의미한다. 연구진은 지배적인 기증자의 세포를 버려서 그룹을 동일하게 만드는 것이 도움이 될지 테스트했다. 그들은 균형을 강제하기 위해 세포를 버리는 것이 오히려 컴퓨터가 사용할 수 있는 전체 정보량을 줄이기 때문에 결과를 더 악화시킨다는 것을 발견했다.
이러한 발견이 실제 세계에서도 유효한지 확인하기 위해, 팀은 동일한 방법을 건강한 성인의 실제 혈액 샘에 적용하여, 컴퓨터의 추정치를 세포를 하나씩 분류하는 기계가 측정한 물리적 횟수와 비교했다. 이 실전 테스트에서, 해당 방법은 기증자가 어떻게 할당되었는지 또는 얼마나 많은 세포가 사용되었는지와 상관없이 주요 세포 유형을 식별하는 데 어려움을 겪었다. 컴퓨터는 거의 모든 샘플에서 B 세포와 T 세포를 감지하는 데 실패했는데, 이는 실제 혈액 샘에서의 문제가 단순히 기증자 그룹화의 문제를 넘어 훨씬 더 깊은 곳에 있음을 시사한다. 연구는 참조 라이를 구축할 때, 단순히 총 세포 수뿐만 아니라 정확히 몇 개의 세포가 각 개인으로부터 왔는지를 보고해야 한다고 결론짓는다. 왜냐하면 기여의 균형 또한 여전히 중요하기 때문이다.
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