Integrative hdWGCNA and multi-model validation identify BAIAP2 as a shared neuronal hub for cognitive impairment acrossAlzheimer's disease, diabetic encephalopathy and brain aging

인간의 뇌는 수십억 개의 세포로 이루어진 거대한 네트워크이지만, 학습하고, 기억하며, 세상을 탐색하는 능력은 뉴런이라는 특정 유형의 세포에 크게 의존합니다. 이 세포들은 시냅스라고 불리는 아주 작은 틈을 통해 소통하며, 이곳에서 화학적 신호가 하나에서 다른 하나로 전달됩니다. 기억이 형성되고 지속되기 위해서는 이러한 연결이 유연하고 강하게 유지되어야 하는데, 이 과정을 가소성이라고 합니다. 이 시스템이 제대로 작동하지 않으면 인지 기능 저하라는 결과가 초래되며, 이는 노화에 따라 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치는 질환입니다. 우리는 흔히 기억 상실을 단일한 문제로 생각하지만, 이는 서로 다른 원인에서 비롯될 수 있습니다. 알츠하이머병에서 보이는 독성 단백질 덩어리로부터 올 수도 있고, 뇌에 영향을 미치는 당뇨병의 대사적 스트레스로부터 올 수도 있으며, 혹은 단순히 노화에 따른 자연스러운 마모로부터 올 수도 있습니다. 수십 년 동안 과학자들은 각 질환 내의 구체적인 분자적 원인을 찾기 위해 이 조건들을 개별적으로 연구해 왔습니다. 그러나 하나의 커지는 의문이 생겨났습니다. 과연 이 서로 다른 기억 상실의 경로들이 실제로 뇌 속 뉴런 내부의 동일하게 고장 난 기계 장치로 수렴하는가 하는 점입니다.

천진 중의약대학교의 연구팀은 이 질문에 답하기 위해, 이 특정 비교를 위해 이전에 시도된 적 없는 수준의 세밀함으로 뇌 내부를 들여다보았습니다. 그들은 뇌를 전체로서만 본 것이 아니라, 개별 세포 내의 유전적 지침을 조사했습니다. 단일 세포 시퀀싱(single-cell sequencing)이라는 강력한 방법을 사용하여, 그들은 알츠하이머 증상이 있는 생쥐, 당뇨병 관련 뇌 문제를 가진 생쥐, 그리고 단순히 늙은 생쥐의 뉴런에서 수천 개의 유전자 활동을 읽어낼 수 있었습니다. 연구진은 이러한 유전적 패턴을 분석함으로써 공통된 실마리, 즉 세 가지 조건 모두에서 동일하게 행동하는 특정 유전자를 찾아내어 기억 상실의 공유된 원인을 암시하고자 했습니다.

연구진은 먼저 세 가지 다른 연구를 포함하는 생쥐 데이터로부터 기존의 유전 데이터를 수집했습니다. 그들은 공간 기억과 학습에 결정적인 역할을 하며 세 가지 조건 모두에서 취약한 것으로 알려진 뇌 부위인 해마에 집중했습니다. 유전자가 어떻게 함께 작용하여 그룹을 형성하는지 매핑하는 정교한 컴퓨터 분석을 사용하여, 면역 세포나 혈관 세포와 같은 다른 유형의 뇌 세포들로부터 발생하는 노이즈를 걸러내고 오직 뉴런에만 집중했습니다. 이 과정은 어떤 유전자들이 기능적 단위를 형성하기 위해 함께 켜지고 꺼지는지를 식별할 수 있게 해주었습니다. 연구진이 알츠하이머 생쥐, 당뇨병 생쥐, 그리고 노화된 생쥐의 유전적 네트워크를 비교했을 때, 그들은 놀라운 중첩을 발견했습니다. 각자의 질환 원인은 달랐음에도 불구하고, 세 그룹의 뉴런은 모두 동일한 특정 유전적 허브(hub) 문제로 어려움을 겪고 있었습니다.

그 허브는 BAIAP2라고 불리는 유전자였습니다. 세포의 언어로 말하자면, 이 유전자는 뉴런 사이의 연결 형태를 구축하고 유지하는 데 도움을 주는 구조적 지지대, 즉 스캐폴드(scaffold) 역할을 하는 단백질을 생성합니다. 연구진은 세 가지 질환 모델 모두에서 이 단백질을 만드는 지침이 현저히 감소했다는 것을 발견했습니다. 이것이 단지 컴퓨터의 예측이 아님을 확인하기 위해, 연구팀은 알츠하이머, 당뇨병, 노화의 자체적인 생쥐 모델을 만들었습니다. 그들은 물이 담긴 풀에서 숨겨진 플랫폼을 찾는 능력을 테스트하는 표준적인 공간 기억 테스트를 실시했습니다. 예상대로, 이러한 질환을 가진 생쥐들은 위치를 기억하는 데 어려움을 겪으며 명확한 인지 장애 징후를 보였습니다. 연구진이 고군분투하는 생쥐들의 뇌 조직을 조사했을 때, BAIAP2 단백질의 수치가 건강한 생쥐보다 훨씬 낮다는 것을 실제로 확인했습니다. 이 감소는 한 곳에 국한되지 않았으며, 기억을 담당하는 해마의 세 가지 핵심 하부 영역인 CA1, CA3, 그리고 치상회(dentate gyrus) 구역 모두에서 단백질이 결핍되어 있었습니다.

이 발견이 살아있는 동물 밖에서도 유효한지 확인하기 위해, 연구진은 실험실 접시에서 배양된 인간 신경 세포도 테스트했습니다. 그들은 이 세포들을 세 가지 다른 스트레스 요인에 노출시켰습니다: 알츠하이머와 관련된 독성 단백질 파편, 당뇨병의 대사적 스트레스를 모방하는 지방산, 그리고 노화의 손상을 시뮬레이션하는 당 화합물입니다. 모든 경우에서, 세포들은 BAIAP2 단백질의 생산을 낮추는 방식으로 반응했습니다. 서로 다른 종, 서로 다른 모델, 그리고 서로 다른 유형의 스트레스에 걸친 이러한 일관성은, 이 특정 단백질의 감소가 초기 유발 요인이 무엇이든 간에 뇌 손상에 대한 근본적인 반응임을 시사합니다.

이 연구는 치료법을 찾아냈다고 주장하거나, 이 유전자를 고치는 것이 기억을 즉각적으로 회복시킬 것이라고 증명하는 것이 아닙니다. 연구진은 자신들의 작업이 강한 상관관계를 보여준다는 점을 주의 깊게 언급하고 있습니다. 즉, 단백질 수치가 낮을 때 기억력이 나쁘며, 뇌가 스트레스를 받을 때 단백질이 떨어진다는 것입니다. 그들은 아직 낮은 단백질 수치가 기억 상실의 유일한 원인이라거나, 이를 다시 높이는 것이 손상을 되돌릴 수 있다는 것을 입증하지 못했습니다. 그러나 이 발견은 인지 기능 저하에 대한 관점을 변화시킵니다. 알츠하이머, 당뇨병성 뇌병증, 그리고 정상적인 노화를 각각 고유한 해결책을 가진 완전히 별개의 문제로 보는 대신, 이 연구는 이들이 모두 뇌의 구조적 지지 시스템 내의 공통된 취약성을 통해 흐를 수 있음을 시사합니다. BAIAP2를 이 공유된 약점으로 식별함으로써, 이 연구는 향후 연구를 위한 새로운 표적을 제시하며, 이 특정 단백질을 보호하거나 복구하도록 설계된 치료법이 잠재적으로 광범위한 인지 장애 환자들에게 도움이 될 수 있음을 암시합니다.