Virtual Screening of the p62/SQSTM1–KEAP1 Interaction Interface in KRAS-Mutant Colorectal Cancer: Pan-Kelch Binding and a p62-Selective Aminobenzothiazole Scaffold
본 연구는 KRAS 변이 대장암 표적에 대한 가상 스크리닝 결과, KEAP1 Kelch 도메인이 p62 KIR와 NRF2 ETGE 부위를 구별하기보다는 화합물들을 범선택적으로 결합한다는 것을 입증하였으며, 이를 통해 잠재적인 NRF2 이중 경로 억제를 위한 독특하고 완만한 p62 선호성을 가진 시작점으로서 아미노벤조티아졸 골격인 Arg_Anchor_004를 식별하였다.
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우리 몸의 세포 내부에서는 미세한 균형이 세포가 독성 공격으로부터 살아남을지 아니면 굴복할지를 결정합니다. 이 드라마의 핵심 주인공 중 하나는 NRF2라고 불리는 단백질로, 세포의 방어 시스템을 조절하는 마스터 스위치 역할을 합니다. 정상적인 상태에서는 KEAP1이라는 또 다른 단백질이 NRF2를 억제하며, 세포가 과잉 반응하지 않도록 이를 파괴 대상으로 표시합니다. 그러나 특정 공격적인 형태의 대장암에서는 p62라는 다른 단백질이 이 시스템을 가로챕니다. p62는 KEAP1을 붙잡아 끌어당겨 NRF2를 자유롭게 풀어줌으로써 NRF2가 통제 없이 작동하게 만듭니다. 이러한 폭주하는 방어 기제는 암세포가 세포 내부가 안에서부터 녹슬게 하여 세포를 파괴하는 과정인 페로토시스(ferroptosis)라고 알려진 특정 유형의 세포 사멸에 저항하도록 돕습니다. 암세포가 페로토시스에 저항성을 갖게 되면 기존의 치료법으로는 죽이기가 훨씬 더 어려워집니다.
과학자들은 만약 p62가 KEAP1을 붙잡는 것을 막는 작은 분자(약물과 같은 화학 물질)를 찾아낼 수 있다면, 공격을 받을 때 세포가 가진 자연적인 사멸 능력을 회복시킬 수 있을 것이라고 오랫동안 의심해 왔습니다. 문제는 여기에 관여하는 단백질들의 구조에 있습니다. p62와 NRF2는 모두 KEAP1의 동일한 일반 영역인 평평하고 바퀴 모양인 표면에 결합합니다. 이는 마치 문에 있는 특정 자물쇠에 맞는 열쇠를 찾으려는데, 옆에 있는 자물쇠와 너무 비슷해서 하나의 열쇠를 열면 다른 쪽도 열릴 것 같은 상황과 같습니다. 만약 약물이 잘못된 지점을 차단한다면, 세포의 정상적인 방어를 돕는 대신 오히려 방해할 수도 있습니다. 연구자들이 직면한 질문은, NRF2 부위를 건드리지 않고 오직 p62 결합 부위만을 표적으로 하는 분자를 설계하는 것이 가능한지, 아니면 두 부위가 서로 구별하기에는 너무 유사한 것인지였습니다.
독립적으로 연구하던 한 연구자는 이 질문에 답하기 위해 대규모 디지털 시뮬레이션을 실행하며 이 문제에 뛰어들었습니다. 실험실에서 화학 물질을 직접 테스트하는 대신, 그들은 컴퓨터를 사용하여 38개의 서로 다른 화합물이 KEAP1 단백질과 어떻게 상호작용하는지 모델링했습니다. 연구팀은 p62가 부착되는 특정 영역인 KIR 부위에 집중하여, 각 화합물이 이곳에 얼마나 잘 들어맞는지와 인근의 NRF2 부위에 얼마나 잘 들어맞는지를 비교했습니다. 그들은 표면을 탐색하기 위해 설계된 작은 조각부터 알려진 약물에서 영감을 받은 더 복잡한 구조에 이르기까지 다양한 분자 집단을 조사했습니다. 목표는 어떤 단일 화합물이 NRF2 부위는 무시하면서 p62 지점에만 단단히 달라붙어 효과적인 선택적 차단제 역할을 할 수 있는지 확인하는 것이었습니다.
이 디지털 스크리닝 결과는 놀라운 현실을 보여주었지만, 중요한 주의 사항도 동반되었습니다. 테스트된 대다수의 화합물에 대해 컴퓨터는 두 부위를 구분할 수 없었습니다. 어떤 분자가 p62 포켓에 잘 맞으면, 그것은 거의 항상 NRF2 포켓에도 똑같이 잘 맞았습니다. 38개의 화합물 중 34개가 두 위치 모두에서 거의 동일한 결합 강도를 보였습니다. 그러나 연구진은 이 결과가 시뮬레이션 방법 자체의 인위적인 결과(artifact)일 수 있다고 명시적으로 경고했습니다. 사용된 컴퓨터 모델은 서로 크게 겹치는 두 가지 크기의 서로 다른 "탐색 상자(search boxes)"를 사용했는데, 이는 소프트웨어가 약물의 실제 선호도와 상관없이 두 곳 모두에 유사한 점수를 기록하도록 강제할 수 있습니다. 이러한 방법론적 결함 때문에, "범-켈치(pan-Kelch)" 억제제(두 부위를 모두 차단하는 약물)가 최선의 전략이라는 결론은 현재 잠정적이며 증명되지 않은 상태입니다. 연구진은 이 해석이 데이터에 기반한 가장 가능성 높은 해석이지만, 완벽하게 일치하는 탐색 상자를 사용하여 시뮬레이션을 다시 실행하여 확인하기 전까지는 사실로 취급될 수 없다고 분명히 밝혔습니다.
하지만 이 연구는 패턴을 깨뜨린 한 가지 눈에 띄는 후보 물질을 식별해 냈습니다. 아미노벤조티아졸(aminobenzothiazole)이라는 특정 화학 구조를 특징으로 하는 Arg_Anchor_004라는 화합물은 NRF2보다 p62 부위에 대해 완만한 선호도를 보였습니다. 이 분자는 연구진이 차단하고자 했던 표적에 더 단단히 결합했습니다. 이 분자는 표준적인 약물 안전성 및 품질 검사를 통과하여 향후 개발을 위한 유망한 시작점이 되었습니다. 연구진은 결합 강도의 미세한 차이가 작으며 추가 테스트를 통한 확인이 필요하다고 언급했지만, 이러한 선호도의 구조적 이유는 명확했습니다. 즉, 이 분자가 p62 결합 영역에만 존재하는 단백질의 일부와 특정한 연결을 형성했기 때문입니다. 이 발견은 화학자들이 미래에 이 분자의 더 나은 버전을 만들고자 할 때 활용할 수 있는 구체적인 실마리를 제공합니다.
또한 이 연구는 KEAP1 단백질과 세포 스트레스를 관리하는 다른 효소들을 포함하여 여러 표적과 상호작용하는 것으로 보이는 JKE-1674라는 화합물을 강조했습니다. 컴퓨터 시뮬레이션은 이 분자가 여러 지점을 타격할 수 있음을 시사했지만, 연구진은 이를 입증된 사실이 아닌 하나의 가설로 프레임화하며 주의를 기울였습니다. 그들은 이것들이 실제 실험실(wet lab)에서 검증되어야 할 디지털 예측임을 강조했습니다. 이 작업은 화학적 지형의 지도 역할을 하며, 이 특정 단백질 상호작용에 대해 완벽하게 선택적인 약물을 찾는 것이 어렵지만, 실행 가능한 경로가 존재함을 보여줍니다. 가장 즉각적인 시사점은, 두 결합 부위가 이 특정 시뮬레이션에서 거의 구별 불가능해 보인다는 것이지만, 이 결론은 불완전한 컴퓨터 모델 설정에 크게 의존하고 있다는 점입니다. 시뮬레이션이 수정되기 전까지, 두 부위를 모두 차단하는 약물이라는 아이디어는 가설로 남아 있으며, 약간의 선호도를 보이는 단일 화합물만이 더 정밀한 해결책을 찾는 이들에게 새로운 방향을 제시하고 있습니다.
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