When do protein-truncating variants and copy-number loss agree? A pre-specified, power-aware genome-wide audit of cross-perturbation effect equivalence in 885,362 gene-trait pairs

유전자가 인간의 건강에 어떻게 영향을 미치는지 이해하려는 탐구에서, 과학자들은 오랫동안 강력한 아이디어에 의존해 왔습니다. 만약 유전자가 고장 났을 때 어떤 일이 일어나는지 볼 수 있다면, 그것을 고치려고 시도할 때 어떤 일이 일어날지도 추측할 수 있다는 논리입니다. 이 논리는 현대 신약 개발의 많은 부분을 뒷받침합니다. 연구자들은 인구 집단 내에서 우연한 실험 역할을 하는 자연적인 변이를 찾습니다. 때로는 유전 암호의 단 하나의 글자가 바뀌어 유전자의 지침을 효과적으로 망가뜨리기도 합니다. 또 다른 경우에는 DNA의 더 큰 덩어리가 통째로 사라져서, 해당 유전자와 그 주변 유전자까지 삭제하기도 합니다. 수년 동안, 이 두 가지 유형의 손상—작은 오류로 유전자를 망가뜨리는 것과 큰 간극으로 유전자를 삭제하는 것—이 동일한 결과를 낳을 것이라는 가정이 이어져 왔습니다. 만약 고장 난 유전자가 높은 콜레스테롤을 유발한다면, 삭제된 유전자 역시 똑같이 작용해야 한다는 것입니다. 이러한 믿음 덕분에 과학자들은 서로 다른 유형의 유전 데이터를 교체 가능한 지도로 취급하여, 어떤 약물 표적이 안전하고 효과적일지 예측할 수 있습니다.

하지만, 인간 유전 데이터에 대한 새로운 대규모 감사 결과는 이 가정이 생각보다 훨씬 더 취약하다는 것을 시사합니다. 베이지 루(Beiji Lu)가 이끄는 연구팀은 이 두 가지 방식의 유전자 손상이 정말로 같은 이야기를 하는지 테스트하기 위해 나섰습니다. 그들은 단순히 패턴을 찾는 데 그치지 않고, 효과가 실제로 동등한 것인지, 아니면 데이터가 단순히 구별할 수 없을 정도로 노이즈가 심한 것인지를 확인하기 위해 엄격하고 사전 계획된 시스템을 구축했습니다. 약 90만 쌍의 유전자와 형질을 조사함으로써, 그들은 대다수의 경우 데이터가 침묵하고 있다는 사실을 발견했습니다. 더 중요한 것은, 두 유형의 손상이 실제로 일치하는 소수의 사례조차도 실제 생물학적 효과의 증거가 아니라 그저 빈 신호인 경우가 많다는 것을 발견했다는 점입니다. 이 연구는 우리가 가진 도구들이 진정한 생물학적 일치와 통계적 우연을 구별할 만큼 정밀하지 않기 때문에, 아직 이 유전 지도들을 신약 개발의 가이드로 상호 교환하여 사용할 수 없다고 결론짓습니다.

연구진은 탐색자가 아닌 감사관의 신중함으로 이 문제에 접근했습니다. 몇 가지 흥식한 발견을 찾아내는 대신, 그들은 데이터를 보기 전에 규칙을 미리 작성해 둔 3단계 프로세스를 설계했습니다. 그들의 목표는 단백질 절단 변이(protein-truncating variants)—유전 암호를 깨뜨리는 작은 오류—와 복제수 손실(copy-number losses)—유전자를 제거하는 커다란 삭제—의 효과가 일치하는 곳에 대한 완전한 목록을 만드는 것이었습니다. 그들은 수십만 명의 자원봉사자로부터 얻은 방대한 건강 및 유전 정보 집합인 UK 바이오뱅크(UK Biobank) 데이터와, 결과의 교차 검증을 위한 아스트라제네카(AstraZeneca)의 외부 데이터셋을 사용했습니다. 연구팀은 혈압에서 골밀수에 이르는 57가지의 서로 다른 신체적 형질에 집중했으며, 약 16,000개의 유전자가 이들에 어떻게 영향을 미치는지 살펴보았습니다.

그들의 감사의 첫 번째 단계는 냉혹한 현실을 드러냈습니다. 데이터가 매우 희박하다는 것이었습니다. 두 유형의 유전자 손상이 모두 명확하고 유의미한 효과를 보이는 유전자를 찾았을 때, 그들은 매우 적은 수만을 발견했습니다. 수십만 개의 가능성 중에서 확신을 가지고 무언가를 말할 수 있는 충분한 증거를 제공하는 경우는 극히 일부에 불ка했습니다. 연구진은 서로 다른 유형의 유전적 증거 사이에서 명확한 삼각 일치를 볼 수 있는 유전자를 최소 100개는 찾기를 희망했으나, 단 14개만을 발견했습니다. 이러한 데이터의 부족으로 인해 그들은 더 단순한 질문, 즉 두 유형의 손상이 효과의 방향에 대해 일치하는지, 아니면 불일치하는지에 대한 질문으로 초점을 좁혀야 했습니다.

전장 유전체 연관 분석(genome-wide analysis)으로 넘어가자 결과는 더욱 명확해졌습니다. 그들이 조사한 885,362개의 유전자-형질 쌍 중 압도적인 다수인 880,000개 이상이 "정보 부족(information-insufficient)"으로 분류되었습니다. 이는 대부분의 유전자에 대해, 두 유형의 손상이 동일한지 혹은 다른지를 말하기에는 데이터가 너무 약하다는 것을 의미합니다. 효과가 달라서가 아니라, 신호가 측정하기에 너무 희미했던 것입니다. 그들은 자신이 가짜 패턴을 보고 있는 것이 아님을 보장하기 위해 엄격한 통계적 보정을 적용한 후, 통계적으로 동등한 4,252개의 쌍과 명확히 다른 216개의 쌍을 식별했습니다.

여기에 현재의 신약 개발 전략에 도전하는 핵심적인 발견이 있습니다. 연구진은 두 유형의 손상이 모두 활성화되어 있고 같은 방향을 가리키는 유전자-형질 쌍을 최소 200개 찾아내어, 두 유전 지도가 약물 표적을 위해 상호 교환 가능하다는 것을 증명해야 했습니다. 그러나 그들은 단 9개의 사례만을 발견했습니다. "동등한" 것으로 분류된 쌍의 대다수는 사실 두 유형의 손상 모두가 해당 형질에 아무런 감지 가능한 효과를 미치지 않는 경우였습니다. 즉, 두 지도가 일치한 이유는 둘 다 무언가 일어나고 있어서가 아니라, 둘 다 아무 일도 일어나지 않음을 보여주었기 때문입니다. 이 차이는 매우 중요합니다. 약물 개발자에게 필요한 것은 유전자를 깨뜨리는 것이 특정한 변화를 일으킨다는 사실이지, 단순히 유전자를 깨뜨려도 아무런 변화가 일어나지 않는다는 사실이 아닙니다.

연구팀은 불일치가 발생하는 이유도 조사했습니다. 두 유형의 손상으로부터 서로 다른 효과를 보이는 유전자들은 거의 항상 커다란 DNA 덩어리가 삭제되어 여러 유전자를 한꺼번에 제거하는 영역에 위치해 있었습니다. 이는 대규모 삭제가 발생할 때, 그 효과가 단일 유전자에 국한되는 것이 아니라 제거된 주변 유전자들의 효과까지 포함한다는 것을 시사합니다. 한 유전자의 삭제가 이웃 유전자의 효과를 함께 끌고 가는 이 "승객(passenger)" 효과는, 단일 유전자 분석으로는 풀어낼 수 없는 혼란스러운 신호를 만들어냅니다. 연구진은 이러한 상충하는 신호를 가진 유전자들이, 일치하는 신호를 가진 유전자들(중앙값 2.5개)에 비해 평균 10개의 단백질 코딩 유전자를 제거하는 삭제 영역에 의해 덮여 있다는 것을 발견했습니다.

연구팀은 또한 두 유형의 유전적 손상이 언제 불일치할지를 예측하는 컴퓨터 모델을 구축하여, 연구자들에게 약물 표적이 오도될 수 있음을 경고하는 도구를 만들고자 했습니다. 그들은 모델에 측정의 정밀도와 유전적 삭제의 구조에 관한 데이터를 입력했습니다. 모델은 서로 다른 사례들을 구분해 내는 데 거의 완벽하게 작동했는데, 이는 생물학을 학습했기 때문이 아니라 데이터 자체의 한계를 학습했기 때문이었습니다. 모델은 강한 신호와 약한 신호를 구별할 수는 있었지만, 진정한 생물학적 효과와 통계적 우연을 구별할 수는 없었습니다. 모델을 위한 "레이블"이 훈련에 사용된 동일한 노이즈 섞인 데이터에서 파생되었기 때문에, 모델은 규칙을 발견하는 대신 본질적으로 노이즈를 암기하고 있었던 것입니다.

궁극적으로, 이 연구는 유전 데이터를 신약 개발에 사용하려는 서두름에 대한 필요한 일시 정지를 제안합니다. 연구진은 새로운 방식으로 약물의 성공을 예측하는 방법을 찾아낸 것이 아니라, 모든 유전적 손상이 동일하다고 가정하는 현재의 방법이 증거에 의해 뒷받침되지 않는다는 것을 찾아냈습니다. 그들이 만든 목록은 데이터가 침묵하는 곳, 명확한 곳, 그리고 오도하는 곳을 나타내는 지도입니다. 그들은 앞으로 나아가기 위해서, 단일 유전자를 이웃으로부터 분리하고 대규모 삭제의 노이즈로부터 진정한 생물학적 효과를 분리해 낼 수 있는 새로운 유형의 데이터가 필요하다고 결론짓습니다. 그러한 데이터가 준비될 때까지, 깨진 유전자와 삭제된 유전자가 상호 교환 가능하다는 가정은 입증되지 않았으며, 현재의 도구로는 입증 불가능할 수도 있습니다. 이 작업의 가치는 돌파구를 마련한 데 있는 것이 아니라, 그 부정적인 결과의 명확성에 있습니다. 그것은 과학계에 어디에서 길이 끝나는지, 그리고 여정을 계속하기 위해 어떤 종류의 새로운 탈것이 필요한지를 정확히 알려줍니다.