Computational Evidence that Array-Associated Reverse Transcriptase Loci Are Retron Systems with Multiple ncRNA Genes

지구상의 생명체는 유전적 침입자와 그들이 감염시키려는 유기체 사이의 끊임없는 협상 과정이다. 박테리아와 그들을 사냥하는 바이러스인 파지(phage)는 수십억 년 동안 진화적 군비 경쟁을 벌여왔다. 살아남기 위해 박테리아는 정교한 방어 체계를 진화시켰으며, 그중 일부는 역전사 효소라고 불리는 특수한 유형의 효소에 의존한다. 이 효소는 분자 복사기처럼 작동하지만, DNA를 더 많은 DNA로 복사하는 대신 RNA를 읽어 RNA와 DNA가 결합된 독특한 하이브리드 분자를 만들어낸다. 알려진 많은 박테리아 방어 체계에서 이 과정은 효소와 그 복사할 대상을 알려주는 특정 RNA 가이드라는 한 쌍에 의해 관리된다. 최근 과학자들은 박테리오파지에서 기이하고 새로운 종류의 이 효소 군집을 발견했지만, 그 목적과 작동 방식은 여전히 미스터리로 남아 있었다.

인디애나 대학교 블루밍턴 캠퍼스의 유전(Yuzhen Ye) 연구팀이 발표한 새로운 연구는 이 신비로운 체계에 대해 새로운 시각을 제공하며, 이것이 완전히 새로운 발명품이라기보다는 기존에 알려진 방어 도구의 기이한 변형임을 시사한다. 연구진은 배열 관련 역전사 효소(array-associated reverse transcriptases, ARTs)라고 불리는 효소 군집에 집중했다. 이들은 처음에 박테리아가 과거의 감염을 기억하기 위해 사용하는 방어 배열과 유사해 보이는 긴 반복 DNA 구절 옆에 위치한 박테리오파지의 게놈에서 처음 포착되었다. 초기 발견에서는 이를 새로운 유형의 가족으로 설명했으나, 이번 분석은 다른 이야기를 제안한다. 컴퓨터 프로그램을 사용하여 유전 코드를 조사하고 RNA 분자가 3차원 형태로 어떻게 접히는지 예측함으로써, 연구진은 이 ART 체계가 단 하나의 가이드가 아닌, 여러 개의 RNA 가이드가 한 줄로 배열된 특징을 가진 기존 방어 체계의 독특한 유형이라고 제안한다.

이 조사는 이 효소들이 서식하는 유전적 이웃을 면밀히 살펴보는 것으로 시작되었다. 연구진은 여러 박테리오파지의 게놈과 토양에서 추출한 환경 DNA를 분석하여 알려진 방어 체계의 특정 유전적 서명을 탐색했다. 그들은 문제의 효소가 다른 유형의 효소가 아닌, 표준적인 박테리아 방어 체계에서 발견되는 역전사 효소와 가장 유사하다는 것을 발견했다. 이 유사성은 이들이 동일한 가문에 속함을 시사할 만큼 강력했다. 그러나 진짜 놀라운 점은 팀이 이 효소 주변의 DNA를 조사했을 때 나타났다. 일반적인 경우처럼 효소 옆에 단 하나의 RNA 유전자를 찾는 대신, 그들은 여러 개의 RNA 유전자를 포함하는 긴 배열을 발견했다. 한 바이러스에는 5개의 복사본이 있었고, 다른 것에는 7개가 있었으며, 토양 DNA 조각에는 무려 14개까지 있었다.

언뜻 보기에 이 반복되는 RNA 서열은 마치 서로 다른 색으로 칠해지고 창문 스타일이 다른 일련의 집들처럼 서로 매우 달라 보였다. 유전 코드의 글자만 본다면 그 차이는 상당했다. 하지만 연구진은 컴퓨터 모델을 사용하여 이 RNA 가닥들이 물리적 형태를 어떻게 형성할지 예측했다. 예측된 구조를 검토했을 때 명확한 패턴이 나타났다. 유전적 글자의 차이에도 불구하고, RNA 분자들은 모두 유사한 모양으로 접혔다. 결정적으로, 이들은 방어 체계가 작동하는 데 필수적인 것으로 알려진 특정 루프(효소가 시작점을 잡게 해주는 부분)와 효소가 RNA를 인식하도록 돕는 안정적인 영역과 같은 특정 구조적 특징을 모두 유지하고 있었다.

이 발견은 이 체계가 완전히 새로운 유형의 방어 기제라는 생각을 뒤엎는다. 초기 발견에서는 반복되는 DNA가 박테리아가 과거의 바이러스 공격을 저장하는 데 사용하는 배열과 닮았다는 점에 주목하여, 이것이 새로운 종류의 체계라는 가설을 세웠었다. 그러나 이번 연구는 그 유사성이 표면적임을 시사한다. 반복되는 단위들은 기억의 동일한 복사본이 아니라, 시간이 흐르며 분화된 일련의 관련 RNA 유전자들이다. 그것들은 표면적으로는 달라 보이지만, 마치 서로 다른 작업에 맞게 수정되었으면서도 핵심 메커니즘은 공유하는 일련의 도구들처럼 동일한 근본 설계도를 공유하고 있다. 연구진은 나머지 서열이 변하더라도 효소가 붙잡고 사용해야 하는 가장 중요한 구조적 부분들은 모든 복사본에서 보존되어 있다는 것을 발견했다.

이 연구는 이 체계가 정확히 무엇을 하는지에 대한 모든 미스터리를 풀었다고 주장하지는 않는다. 연구진은 자신들의 결론이 직접적인 실험실 실험이 아닌 유전 서열과 예측된 형태에 대한 컴퓨터 분석에 기반하고 있음을 강조한다. 그들은 이 체계가 단일 효소가 여러 개의 RNA 가이드를 직렬 배열로 갖는 특이한 구조를 나타낼 가능성이 높다고 제안한다. 이러한 배치는 바이러스가 단일 효소로부터 다양한 방어 산물을 생성하게 하거나, 다양한 위협에 맞서 방어력을 다양화하는 방법이 될 수 있다. 또한, 이 RNA 복사본 중 일부는 진화적 과거의 비기능적인 잔재일 가능성도 있다. 저자는 이 체계가 어떻게 작동하는지 확인하기 위해서는 과학자들이 실험실에서 이 바이러스들을 배양하고, 분자를 추출하여, 효소가 실제로 작동하며 예상되는 하이브리드 분자를 만들어내는지 관찰해야 한다고 언급한다.

궁극적으로 이 연구는 최근 발견된 생물학적 체계에 대한 우리의 이해를 재정립한다. 이는 최근에 발견된 미지의 효소 군집이 사실은 단일 유전 클러스터 내에 여러 RNA 가이드를 운반하도록 진화한, 기존 방어 전략의 변형이라는 것을 시사한다. 이 연구는 겉으로는 달라 보이지만 공통된 구조적 논리를 공유하는 유전 서열 사이의 숨겨진 연결 고리를 컴퓨터 분석이 어떻게 밝혀낼 수 있는지를 보여준다. 이처럼 많은 RNA 복사본을 갖는 것의 정확한 생물학적 이점은 아직 알려지지 않았지만, 증거는 이 체계가 박테리아 방어 도구의 기존 체계에 깊이 뿌리를 두고 있으며, 놀랍고도 우아한 방식으로 재편되고 확장되었음을 가리킨다. 다음 단계는 과학계가 이러한 컴퓨터 예측에서 실험적 증명으로 넘어가, 이 유전적 설계도가 복잡한 분자 기계로 실제로 구현되는지 확인하는 것이다.