Identification and DepMap CRISPR Dependency Analysis of a Pan-Cancer Epigenomic Signature of MYC-Driven Activation
본 연구는 MYC가 유도하는 유방암, 간암 및 대장암 전반에 걸쳐 유전자 발현 증가와 DNA 저메틸화가 동시에 나타나는 특징을 가진 보존된 15개 유전자 후성유전체 시그니처를 식별하였으며, 이를 통해 생존율 저하와 상관관계가 있고 세포 생존력의 핵심적인 취약점을 나타내는 특정 유전자들을 밝혀냈다.
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암은 흔히 고장 난 지침(instructions)의 질병으로 묘사됩니다. 모든 세포 내부에는 신체가 언제 성장하고, 언제 멈추며, 어떻게 기능해야 하는지를 알려주는 복잡한 유전 암호 세트가 들어 있습니다. 이러한 지침이 잘못되면 세포는 통제 불능 상태로 증식하기 시작하여 종양을 형성할 수 있습니다. 이 과정에서 가장 흔한 주범 중 하나는 MYC라고 불리는 유전자입니다. 이 유전에는 세포 분열과 대사를 촉애하는 방대한 양의 다른 유전자들을 켜는 마스터 스위치와 같은 역할이 부여되어 있습니다. 인간 암의 약 70%에서 이 스위치는 "온(on)" 위치에 고정되어 있습니다. 그러나 과학자들은 오랫동안 MYC가 어떻게 작동하는지에 대한 전체적인 그림을 이해하는 데 어려움을 겪어 왔습니다. 우리는 그것이 어떤 유전자를 활성화하는지는 알고 있지만, MYC가 DNA 자체의 물리적 포장 방식(packaging)을 어떻게 변화시키는지에 대해서는 완전히 이해하지 못했습니다. DNA는 단백질 실타래에 감겨 있으며, 이 포장에 붙은 화학적 태그는 유전자를 침묵시키거나 읽을 수 있도록 허용할 수 있습니다. 핵심적인 질문은 이것이었습니다. MYC가 세포의 성장을 강요할 때, 특정 유전자를 꺼두는 화학적 "잠금 장치"를 제거하여 암의 사용을 위해 사실상 잠금을 해제하는가 하는 점입니다.
뉴캐슬 대학교의 연구팀은 유전자 활성과 DNA 포장 사이의 관계를 유방암, 간암, 대장암의 세 가지 서로 다른 암 유형을 통해 조사함으로써 이 질문에 답하고자 했습니다. 그들은 MYC 유전자가 매우 활발하게 작동하는 종양을 집중적으로 살펴보고, 이를 MYC가 덜 활발한 종양과 비교했습니다. 연구 결과가 단순히 세포 분열 속도를 반영하는 것이 아님을 보장하기 위해, 그들은 세포 성장률을 고려하여 분석을 정교하게 조정했습니다. 어떤 유전자가 켜져 있는지에 대한 데이터와 DNA에 붙은 화학적 태그에 대한 데이터를 결합하여, 그들은 특정한 패턴을 찾았습니다. 바로 유전자가 켜져 있을 뿐만 아니라 주변 DNA가 억제성 화학 표식으로부터 벗어나 있는 경우를 찾은 것입니다. 이러한 높은 활성과 열린 DNA의 조합은 세포가 성장을 위해 이러한 유전자들을 적극적으로 사용하고 있다는 강력한 신호입니다.
연구진은 세 가지 암 유형 모두에서 이러한 특정 특징을 보이는 일관된 15개 유전자 그룹을 발견했습니다. 이 유전자들은 MYC 활성이 높은 종양에서 켜져 있었으며, 주변 DNA가 열려 있고 접근 가능한 상태였습니다. 이들 중에는 단백질을 만드는 세포 기계인 리보솜을 구축하는 데 도움을 주는 유전자와 DNA가 포장되고 읽히는 방식을 조절하는 데 관여하는 유전자가 포함되어 있었습니다. 이 유전자들 중 일부는 동일한 염색체의 같은 구간에 위치하고 있는데, 이는 이들이 하나의 블록처럼 함께 켜질 수 있음을 시사합니다. 연구는 이 패턴이 우연한 발생이 아님을 확인했습니다. 세 가지 뚜렷한 암 유형 전반에 걸친 이 15개 유전자의 중첩은 우연히 발생할 것으로 예상되는 수준보다 훨씬 컸습니다. 이는 유방암, 간암, 대장암의 차이에도 불구하고, 이들이 MYC를 사용하여 특정 성장 촉진 유전자를 잠금 해제하는 공통된 전략을 공유하고 있음을 시사합니다.
연구팀은 다음으로 이 유전자들이 암 과정에서 단순히 따라가는 승객인지, 아니면 암세포가 생존하는 데 필수적인 요소인지를 질문했습니다. 특정 유전자를 비활성화했을 때 암세포가 어떻게 반응하는지를 추적하는 거대한 공개 데이터베이스를 사용하여, 그들은 이 15개 유전자의 중요성을 테스트했습니다. 결과는 MYC 자신과 BYSL, BOP1이라는 이름의 다른 두 유전자를 포함한 세 유전자가 그들이 테스트한 거의 모든 암 세포주(cell line)의 생존에 결정적이라는 것을 보여주었습니다. 이 유전자들은 너무나 근본적이어서, 이를 제거하면 암의 종류와 상관없이 세포가 사멸했습니다. 이는 단백질을 만드는 기계가 암의 보편적인 취약점임을 나타냅니다. FOXK1 및 SLC7A1과 같은 다른 유전자들은 특정 유형의 세포에서만 필수적이었는데, 이는 일부 암이 각자의 독특한 환경에 따라 이 유전자들에 더 많이 의존함을 시사합니다.
이 유전자들의 생존 역할 외에도, 연구진은 이 유전자들의 활성도가 환자의 예후를 예측할 수 있는지 살펴보았습니다. 그들은 간암 환자의 생존 데이터를 분석하였고, 그들의 목록에 있는 네 가지 특정 유전자(FOXK1, SNHG17, BYSL, BOP1)의 높은 수치가 짧은 기대 수명과 강력하게 연관되어 있음을 발견했습니다. 이는 MYC 유전자 자체의 수치는 생존율을 예측하는 데 있어 동일한 방식으로 작용하지 않았기 때문에 매우 중요한 발견이었습니다. 즉, 이 하위 유전자들의 활성도가 단순히 MYC를 측정하는 것보다 질병의 심각성에 대해 더 명확한 그림을 제공한다는 의미입니다. 또한 연구는 이 유전자 그룹이 높은 정확도로 암 조직과 건강한 조직을 구별할 수 있음을 발견했으며, 이는 향후 진단에 유용할 수 있음을 시사합니다.
연구진은 자신들의 작업이 특정 사건이 다른 사건을 유발했다는 인과관계를 증명한 것이 아니라 연관된 패턴을 식별한 것임을 주의 깊게 명시했습니다. 그들은 결과가 MYC 활성에 특이적인지 확인하기 위해 세포 분열을 조정했지만, 유전자 복제수 변화와 같은 다른 요인들도 역할을 할 수 있음을 인정했습니다. 이 연구는 15개의 특정 유전자 세트가 MYC 유도 암에서 일관되로 활성화되고 화학적으로 잠금이 해제된다는 증거의 견고한 토대를 구축했습니다. 이 유전자들 중 어떤 것이 암의 생존에 필수적인지, 그리고 어떤 것이 환자에게 좋지 않은 결과를 예고하는지를 밝힘으로써, 이 연구는 향-연구를 위한 명확한 지도를 제공합니다. 이는 암세포가 정상적인 생물학적 과정을 어떻게 가로채는지 이해하는 새로운 방법을 제시하며, 종양이 생존하기 위해 의존하는 바로 그 기계들을 무력화할 수 있는 치료 표적을 향한 길을 제시합니다.
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