Three properties of a decoy pool decide a protein–protein rescoring comparison: the candidate-set size, its composition, and the relaxation of its near-native poses
이 연구는 단백질-단백질 재점수화 비교의 타당성이 후보 집합의 크기, 구성, 그리고 근사적 천연 구조(near-native poses)의 완화 정도에 결정적으로 의존하며, 지식 기반 포텐셜은 검색 생성된 집합이나 결합되지 않은 집합보다는 결합된 상태의 충돌 없는 데코이 풀에 적용될 때만 형상 보완성 대리 지표보다 우수한 성능을 보인다는 점을 입증한다.
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두 단백질이 세포라는 복잡하고 혼란스러운 환경 속에서 서로를 찾아가는 모습을 상상해 보십시오. 그것은 마치 어두운 방 안에서 떠다니는 두 개의 퍼즐 조각과 같으며, 각 조각은 생물학적 기능을 활성화하기 위해 완벽하게 맞물려야 하는 특정한 모양을 가지고 있습니다. 과학자들은 이 조각들이 서로 어떻게 결합하는지를 예측하기 위해 컴퓨터 프로그램을 개발했는데, 이 과정을 '분자 도킹(molecular docking)'이라고 부릅니다. 컴퓨터는 두 단백질이 서로 옆에 놓일 수 있는 수천 가지의 가능한 방식들을 생성하여 거대한 추측 목록을 만듭니다. 대부분의 추측은 틀리지만, 그중 몇 개는 실제 자연스러운 배치와 매우 유사합니다. 연구원들의 과제는 이 긴 목록을 살펴보고, 현실과 일치하는 단 하나의 최선의 추측을 골라낼 수 있는 점수 산정 시스템(scoring system)을 작성하는 것입니다.
오랫동안 과학자들은 특정 방법을 사용하여 이러한 점수 산정 시스템을 테스트해 왔습니다. 그들은 알려진 정답 배치를 가져온 뒤, 이를 약간 흔들어 '데코이(decoys)' 또는 가짜 포즈 세트를 만들고, 새로운 점수 산정 시스템이 가짜들 사이에서 원래의 정답을 찾아낼 수 있는지 확인합니다. 이러한 접근 방식은 원자 간의 일반적인 상호작용 패턴을 활용하는 특정 유형의 점수 산정 시스템이 단순히 모양이 얼마나 잘 맞는지를 보는 단순한 시스템보다 우월하다는 믿음을 낳았습니다. 그러나 한 새로운 연구는 이러한 오랜 결론이 테스트 설계 방식에 의해 만들어진 환상일 수 있음을 시사합니다. 연구진은 점수 산정 시스템의 성공 여부가 테스트의 구체적인 조건, 특히 시작 구조가 완벽한지 아니면 약간 불완전한지, 그리고 한 번에 얼마나 많은 추측치를 평가하는지에 따라 전적으로 달라진다는 것을 발견했습니다.
광서이과기술대학교(Guangxi University of Science and Technology)의 연구진은 왜 이러한 테스트들이 때때로 이렇게 다른 결과를 내놓는지 조사하기로 했습니다. 그들은 통계적 점수 산정 시스템을 단순한 모양 매칭 시스템과 비교하기 위해 세 가지 서로 다른 테스트 데이터 세트를 구축했습니다. 첫 번째 세트는 단백질의 완벽하게 알려진 구조를 가져와 부드럽게 흔들어 추측 풀을 만든 것이었습니다. 이 시나리오에서는 정답이 항상 아주 약간 움직인 상태로 그 자리에 존재했습니다. 두 번째 세트는 동일한 흔들기 방법을 사용했지만, 세포 내에서 만나기 전의 상태인 불완전한 비결합 구조(unbound structures)를 사용했습니다. 세 번째 세트는 주요 도킹 프로그램의 실제 발표된 출력값으로, 이는 컴퓨터가 일치하는 대상을 찾기 위해 아무런 도움 없이 실제로 검색할 때 생성되는 결과물을 나타냅니다.
연구진이 완벽한 구조를 가진 첫 번째 세트에 대해 통계적 점수 산정 시스템을 테스트했을 때, 이 시스템은 눈부신 성과를 보였습니다. 이 시스템은 정답 포즈를 목록의 맨 상단에 일관되게 배치하며 단순한 모양 매칭 시스템을 훨씬 능가했습니다. 이 결과는 통계적 방법이 더 우수하다는 전통적인 견해를 확인시켜 주었습니다. 그러나 연구진이 불완전한 비결합 구조를 사용한 두 번째 세트로 전환하자마자 그 우위는 사라졌습니다. 통계적 시스템은 더 이상 우연보다 더 나은 방식으로 정답을 찾아내지 못했습니다. 실제 도킹 프로그램의 결과물인 세 번째 세트에서 테스트했을 때도, 통계적 시스템은 모양 매칭 시스템에 비해 아무런 이점을 보여주지 못했습니다. 이 시스템은 수천 개의 잘못된 포즈들로부터 정답을 구별해내지 못했으며, 어떤 경우에는 결과가 무작위 확률과 유의미한 차이가 없었습니다.
연구진은 이러한 극적인 변화의 원인을 밝혀냈습니다. 통계적 점수 산정 시스템은 원자들이 서로 너무 가까워지는 상황, 즉 '충돌(clash)'이 발생하는 횟수를 세는 방식으로 작동합니다. 완벽하게 흔들린 모델에서는 정답 포즈에 충돌이 없었기에 시스템이 높은 점수를 부여했습니다. 하지만 불완전한 모델과 실제 세계의 검색 결과에서는 시작 구조들이 약간 어긋나 있었기 때문에 정답 포즈에도 피할 수 없는 몇 가지 충돌이 자연스럽게 포함되어 있었습니다. 통계적 시스템은 이러한 충돌을 감지하여 정답 포즈에 벌점을 부여함으로써, 무질서한 현실 속에서 정답을 틀렸다고 처벌하는 셈이 되었습니다. 단순한 모양 매칭 시스템은 이런 문제가 없었습니다. 이 시스템은 이러한 미세한 불완전함에 덜 민감했기에 다양한 유형의 테스트에서 더 일관된 성능을 보였습니다.
연구진은 또한 평가되는 목록의 크기가 판결을 바꾼다는 사실도 발견했습니다. 상위 20개의 예측치만을 포함하는 작은 목록을 다룰 때는 통계적 시스템이 우월해 보였습니다. 그러나 목록이 수백 개 또는 수천 개로 커지면, 전체적인 순위를 매기는 측면에서는 단순한 모양 매칭 시스템이 더 좋아 보이기 시작했습니다. 비록 통계적 시스템이 작은 목록에서 단 하나의 최선 포즈를 찾는 데는 여전히 더 뛰어났음에도 말입니다. 이는 "어떤 시스템이 더 나은가?"라는 질문에 단 하나의 답은 없으며, 그것이 작은 그룹 내에서 절대적인 최고의 추측을 찾는 것인지 아니면 거대한 데이터 더미를 분류하는 것인지에 따라 달라진다는 것을 의미합니다.
아마도 가장 놀라운 발견은 실제 세계의 도킹 출력물에 대해서는 작은 목록 내에서 정답 포즈를 신뢰성 있게 찾아낼 수 있는 점수 산정 시스템이 없었다는 점일 것입니다. 연구진은 점수가 실제 정보를 담고 있는지 아니면 단순한 무작위 소음인지를 확인하기 위해 엄격한 테스트를 적용했습니다. 그들은 실제 세계의 데이터에 대해 점수들이 무작위로 섞인 목록과 구별할 수 없을 정도라는 것을 발견했습니다. 정답 포즈는 검색 프로그램이 생성한 상위 몇 개의 추측 안에 아예 존재하지 않았던 것이며, 따라서 어떤 점수 산정 시스템도 그것을 구해낼 수 없었습니다. 통계적 시스템이 순위를 매기는 데 서툴러서 실패한 것이 아니라, 찾아야 할 대상이 목록에서 완전히 누락되었기 때문에 실패한 것이었습니다.
이 연구는 단백질 도킹을 평가하는 방식에 대한 재고를 촉구합니다. 연구는 점수 산정 시스템 간의 비교는 연구자가 테스트되는 목록의 크기, 그 목록의 구성, 그리고 목록 내의 정답 포즈가 구조적으로 완벽한지 혹은 약간 변형되었는지를 명확히 밝힐 때만 유효하다고 결론짓습니다. 깨끗하고 인위적인 테스트 세트에서는 승자처럼 보이는 점수 산정 시스템이, 시작 구조가 불완전하고 정답이 수많은 오답의 바다 속에 파묻혀 있는 실제 응용 분야에서는 무용지물일 수 있습니다. 저자들은 향업 벤치마크에서 이러한 세부 사항을 명시적으로 보고해야 한다고 주장합니다. 왜냐尽管 이러한 정보 없이는 한 방법이 다른 방법보다 낫다는 주장은 불완전할 뿐만 아니라, 잠재적으로 오해의 소지가 있기 때문입니다. 방법의 성공은 소프트웨어의 고유한 속성이 아니라, 그 방법이 수행하도록 요청받은 특정 조건의 결과입니다.
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