The fallacy of the national average in structured populations: clinical and population genomics across 9,768 Indian genomes

인간의 몸은 네 개의 화학적 문자로 쓰인 방대한 지시 사항의 도서관이며, 이 글자들은 우리가 어떻게 성장하고, 어떻게 질병과 싸우며, 어떻게 음식을 소화하는지를 설명합니다. 수십 년 동안 과학자들은 왜 어떤 사람들은 병에 걸리고 다른 사람들은 건강을 유지하는지, 그리고 왜 특정 약물은 어떤 사람에게는 효과가 있지만 다른 사람에게는 해를 끼치는지 이해하기 위해 이 도서관을 읽으려 노력해 왔습니다. 이를 위해 그들은 전 세계 사람들에게서 발견되는 가장 흔한 유전적 변이들을 담은 거대한 사전이자 일종의 참조 카탈로그를 구축했습니다. 하지만 이 카탈로그에는 사각지대가 존재합니다. 이들은 종종 다양하고 거대한 지역들을 마치 모든 사람이 동일한 것처럼 취급하며, 단 하나의 '국가적' 그림을 만들기 위해 세부 사항을 평균화해 버립니다. 이러한 방식은 수천 년 동안 자유롭게 혼합되어 살아온 인구 집단에는 잘 작동하지만, 세대를 거쳐 독자적이고 고립된 공동체를 유지하며 유전적 혈통을 분리해 온 곳에서는 실패합니다.

인도는 이러한 현상의 완벽한 예시입니다. 인도는 14억 명 이상의 인구를 보유하고 있지만, 하나의 섞인 집단이 아닙니다. 대신, 수천 년 동안 엄격한 내혼제(자신의 집단 안에서만 결혼하는 관습)를 실천해 온 4,000개 이상의 뚜렷한 공동체들의 모자이크와 같습니다. 이러한 사회 구조는 각 공동체에 고유한 유전적 서명을 보존하여, 단순한 평균으로는 포착할 수 없는 훨씬 더 복잡한 다양성의 풍경을 만들어냈습니다. 과학자들이 인도를 하나의 전체로서 유전 데이터를 들여다볼 때, 그들은 이 작은 집단들 안에 숨겨된 구체적인 이야기들을 놓치게 됩니다. 그들은 특정 유전 변이가 전체 인구에서는 매우 드물기 때문에 극히 희귀하다고 판단할 수 있지만, 사실 그 변이가 특정 마을이나 부족 내에서는 매우 흔할 수 있다는 점을 깨닫지 못합니다. 이러한 오해는 의학 분야에서 심각한 오류를 초래하여, 의사들이 환자를 오진하거나 결정적인 건강 위험을 완전히 놓치게 만들 수 있습니다.

연구진은 최근 83개 공동체, 약 10,000명의 완전한 DNA를 시퀀싱한 '게놈 인디아 프로젝트(GenomeIndia Project)'의 상세한 유전 데이터를 새롭게 분석함으로써 이 문제를 해결하고자 했습니다. 연구진은 이 9,768명의 개인을 하나의 커다란 혼합 집단으로 취급하는 대신, 원래의 83개 개별 공동체로 다시 나누었습니다. 그들은 데이터를 평균화하는 것을 멈추고 세부 사항을 들여다보기 시작했을 때 어떤 일이 일어나는지 알고 싶었습니다. 그들이 발견한 것은 '국가적 평균'이 단순한 요약이 아니라, 중요한 의학적 진실을 능동적으로 숨기고 있는 왜곡이었다는 사실입니다.

가장 놀라운 발견은 인도에 얼마나 많은 희귀 유전 변이가 존재하는가였습니다. 연구진이 집단을 분리하지 않고 데이터를 보았을 때는 일정 수의 희귀한 변화들이 보였습니다. 하지만 층을 하나씩 벗겨내어 각 공동체를 개별적으로 살펴보았을 때, 유전적 변이의 대다수인 97% 이상이 매우 희귀하며, 즉 1% 미만의 사람들에게만 나타난다는 것을 발견했습니다. 이는 남아시아인을 포함하는 국제 데이터베이스에서 보이는 것보다 훨씬 높은 비율의 희귀 변이입니다. 그 이유는 이러한 희귀 변이들이 고르게 퍼져 있지 않고 특정 공동체에 집중되어 있기 때문입니다. 국가적 풀(pool)에서는 단 한두 명에게만 나타날 수 있는 변이가, 하나의 고립된 부족 내에서는 수십 명에게 발견될 수 있습니다. 이들을 평균화함으로써, 국가적 관점은 이 변이들을 보이지 않는 것처럼 만들었지만, 실제로는 이들이 지역 인구의 결정적인 특징이었습니다.

이러한 '보이지 않음'은 유전 데이터의 품질 검사를 수행하는 방식에 위험한 결과를 초래합니다. 표준적인 유전 검사에서 과학자들은 오류를 찾아내기 위해 수학적 규칙을 사용합니다. 만약 유전 변이가 무작위로 섞인 인구 집단에서 예상되는 패턴과 일치하지 않으면, 컴퓨터는 이를 오류로 표시하고 폐기합니다. 연구진은 인도의 공동체들이 혼합된 것이 아니라 뚜렷하고 분리되어 있기 때문에, 의학적으로 중요한 많은 실제 변이들이 컴퓨터에게는 오류처럼 보인다는 것을 보여주었습니다. 예를 들어, 겸상 적혈구 빈혈증을 유발하는 유전자 변이는 알려진 심각한 질환입니다. 국가적 데이터에서 이 변이는 품질 검사 규칙을 너무 심하게 위반했기 때문에, 컴퓨터는 이를 단순한 결함으로 간하여 자동으로 삭제했을 것입니다. 공동체별로 분석함으로써, 연구진은 이러한 변이들이 실제적이고 결정적인 것임을 증명했으며, 표준적인 데이터 검사 방식이 의사들이 생명을 구하는 데 필요한 바로 그 정보를 삭제하고 있다는 사실을 밝혀냈습니다.

또한 이 연구는 어떤 유전적 변화가 무해하고 어떤 것이 위험한지를 결정하는 새로운 방법을 제시했습니다. 현재 의사들은 글로벌 데이터베이스에 의존하여 특정 변이가 문제인지 판단합니다. 글로벌 데이터베이스에서 특정 변이가 드물다면, 그것은 종종 위험한 것으로 분류됩니다. 그러나 연구진은 글로벌 데이터베이스에서 병원성(질병 유발)으로 분류된 많은 변이들이 실제로는 특정 인도 공동체에서는 흔하고 무해하다는 것을 발견했습니다. 연구진은 이들이 단순히 특정 집단의 정상적인 유전 구성의 일부이기 때문에 '양성(ben서)'으로 재분류되어야 할 변이 100여 개를 식별했습니다. 반대로, 세계적으로는 드물지만 특정 고립 부족에서는 매우 흔한 55개의 다른 변이들도 발견했습니다. 이들은 해당 공동체의 실제 질병 원인이 될 가능성이 높지만, 글로벌 데이터베이스가 그 존재를 몰랐기 때문에 무시되어 왔습니다. 연구진은 두 가지 트랙 시스템을 제안했습니다. 하나는 무해한 변이들에 대한 가짜 경보를 제거하는 트랙이고, 다른 하나는 고립된 집단에서 발견되는 실제 위험을 보호하고 우선순위를 정하는 트랙입니다.

아마도 가장 흥축적인 발견은 '자연적 녹아웃(natural knockouts)'의 발견이었을 것입니다. 유전학에서 '녹아웃'이란 두 개의 고장 난 유전자를 가진 사람을 의미하며, 이는 신체가 해당 유전자가 만들어내야 할 단백질을 작동하는 버전으로 생성하지 못함을 뜻합니다. 보통 고장 난 유전자는 매우 드물기 때문에 수십만 명을 스캔해야 겨우 한 명을 찾을 수 있어 이를 찾는 일은 매우 어렵습니다. 하지만 인도의 작은 공동체 내에서의 오랜 내혼 역사는 이러한 고장 난 유전자들이 특정 집단에서 더 흔해지도록 만들었습니다. 연구진은 특정 유전자의 기능을 완전히 상실한 사람들을 식별할 수 있는 123개의 서로 다른 유전자를 찾아냈습니다. 이 중 일부는 생존에 필수적인 유전자이지만, 이 고장 난 복사본을 가진 사람들은 건강했는데, 이는 신체가 때때로 그것 없이도 생존할 수 있음을 시사합니다. 다른 유전자들은 약물을 처리하거나 질병과 싸우는 방식과 관련이 있습니다. 이들은 국가적 평균 속에 숨겨져 있었기에 이전 연구들에서는 수학적으로 보이지 않았습니다. 이제 이들이 발견됨에 따라, 인체 작동 원리를 이해하고 새로운 치료법을 개발할 수 있는 독특한 기회를 제공하게 되었습니다.

연구진은 또한 인도의 서로 다른 지역들이 수천 년에 걸쳐 특정 환경에 어떻게 적응해 왔는지를 지도화했습니다. 히말라야의 높은 산악 지대에서 사람들은 오래전 그곳에 살았던 고대 인류로부터 물려받은, 희박한 공기 속에서도 숨을 쉴 수 있게 돕는 유전적 이점을 발달시켰습니다. 남부의 덥고 습한 숲에서는 다른 공동체들이 말라리아에 저항하는 데 도움을 주는 유전적 변화를 가졌습니다. 낙농업이 흔한 북부에서는 성인이 되어서도 우유를 소화할 수 있는 유전자의 빈도가 높습니다. 이러한 적응은 전국에 고르게 퍼져 있는 것이 아니라, 전체 지도를 보면 사라져 버리는 날카롭고 국지적인 특징들입니다. 산악 지대 출신은 평지 출신과 약물에 대한 반응이 매우 다를 수 있으며, 이는 비록 두 사람 모두 인도인일지라도 마찬가지입니다.

이 연구는 인도를 단일한 유전적 단위로 취급하는 것이 열악한 의료 서비스로 이어지는 실수라고 결론짓습니다. 연구진은 공정하고 정확한 의학을 제공하기 위해서 의사와 과학자들이 환자가 속한 특정 공동체를 반드시 살펴봐야 한다는 점을 입증했습니다. 그들은 데이터를 원래의 83개 공동체로 분리함으로써, 숨겨진 위험을 드러내고, 가짜 경보를 수정하며, 이전에는 불가능했던 새로운 생물학적 비밀을 찾아낼 수 있음을 보여주었습니다. 이러한 접근 방식은 단지 인도만을 위한 것이 아닙니다. 이는 사람들이 뚜렷하고 오래 지속된 공동체를 이루며 살아가는 지구상의 모든 지역을 이해하기 위한 청사진을 제공합니다. 인간 건강의 비밀을 푸는 열쇠는 우리의 차이점을 평균화하여 없애는 데 있는 것이 아니라, 그 차이점의 온전하고 상세한 복잡성을 이해하는 데 있음을 이 연구는 증명하고 있습니다.