Common variant-based genome editing to address the heterogeneity of pathogenic variants in dominant disorders

수 세기 동안 유전 질환을 치료하겠다는 약속은 단순하고도 좌절스러운 현실에 의해 가로막혀 왔습니다. 그것은 바로 인간의 DNA가 단일하고 균일한 코드가 아니라는 사실입니다. DNA는 동일한 책이 수천 개의 서로 다른 오타와 함께 인쇄될 수 있는 거대한 도서관과 같습니다. 많은 유전 질환에서 유전자의 단 하나의 오류만으로도 심각한 질병을 유발할 수 있습니다. 과학자들이 DNA를 편집할 수 있는 강력한 도구들을 개발해 왔지만, 이러한 오류를 고치는 것은 마치 수백만 개의 서로 다른 판본이 있고 각 판본마다 서로 다른 실수가 적혀 있는 책에서 특정 오타 하나를 찾아 수정하려는 것과 같았습니다. 만약 어떤 치료법이 특정한 하나의 오류를 고치도록 설계된다면, 그 치료법은 동일한 종류의 다른 실수를 가진 대다수의 환자들에게는 도움을 주지 못하는 경우가 많았습니다. 이러한 과제는 많은 가족들이 자신들의 유전적 변이에 맞춰 제작되어 비용 효율성이 떨어지는다는 이유로 개발을 정당화하기 어려운, 손에 잡힐 듯 잡히지 않는 치료제를 기다리게 만들었습니다.

홍콩 과학기술대학교(Hong Kong University of Science and Technology)의 연구팀은 이 복잡성을 헤쳐 나갈 새로운 방법을 제안했습니다. 연구진은 모든 개별적인 오타를 찾아 고치려고 노력하는 대신, COVER라고 불리는 전략을 개발했는데, 이는 모든 사람의 DNA에 자연적으로 존재하는 흔하고 해롭지 않은 변이를 표적으로 삼는 방식입니다. 그 논리는 간단합니다. 많은 경우, 질병을 일으키는 오류는 동일한 DNA 가닥 내의 특정하고 흔한 변이와 물리적으로 연결되어 있다는 것입니다. 연구진은 이 흔한 변이를 인식하도록 분자 도구를 설계함으로써, 질병 오류를 포함하는 DNA 섹션 전체를 선택적으로 잘라내고 건강한 유전자 복사본은 건드리지 않은 채 남겨둘 수 있습니다. 이 방식은 질병의 오류가 정확히 무엇인지 알 필요가 없습니다. 오직 그 오류와 함께 이동하는 흔한 변이가 무엇인지만 알면 됩니다. 최근 발표된 연구에서 연구팀은 이 방법이 광범에 걸친 다양한 우성 유전 질환 환자의 거의 절반을 이론적으로 커버할 수 있음을 입증했으며, 이는 이전 방식들이 아주 적은 비율의 사람들만을 도울 수 있었던 것에 비해 큰 진전입니다.

연구진은 먼저 알려진 1,800개 이상의 우성 질환 유발 유전자의 지형을 그려보는 것으로 시작했습니다. 그들은 이 유전자들 내에서 질병을 일으키는 오류들이 믿을 수 없을 정도로 다양하며, 인구 집단 전체에 걸쳐 수천 개의 희귀한 변이들이 흩어져 있다는 것을 발견했습니다. 만약 의사가 환자가 가진 특정 오류를 표적으로 삼아 치료하려고 한다면, 거의 모든 개인을 위해 맞춤형 도구를 만들어야 할 것입니다. 연구팀은 이러한 오류들은 드물지만, 그 주변의 DNA에는 일반 인구 집단에서 빈번하게 나타나는 흔한 변이들이 포함되어 있다는 점을 깨달았습니다. 그들은 이 두 가지 흔한 변이가 유전자의 같은 구간 양옆에 위치하는 쌍을 찾는 워크플로우를 개발했습니다. 만약 도구가 이 두 공통 지점 사이의 DNA를 잘라낼 수 있다면, 오류가 그 중간 섹션에 위치해 있는 한 그 오류와 함께 해당 섹션을 제거할 수 있을 것입니다.

이 작업이 성공하려면 중간 섹션을 제거하는 것이 환자에게 해를 끼치지 않아야 함을 보장해야 했습니다. 연구진은 하나의 작동하는 복사본만 있어도 신체가 정상적으로 기능할 수 있는 유전자에 집중했습니다. 이 유전자들에 대해 그들은 나쁜 복사본을 비활성화하는 세 가지 방법을 설계했습니다. 첫 번째 방법은 유전자의 작은 조각을 잘라내는 것으로, 이를 통해 나머지 단백질에 대한 지시 사항을 뒤섞어 효과적으로 기능을 끄는 방식입니다. 두 번째 방법은 유전자의 맨 앞부분을 표적으로 하여 시작 신호를 제거함으로써 단백질이 아예 만들어지지 못하게 하는 방식입니다. 세 번째는 더 극단적인 방법으로, 유전자 전체를 제거하는 방식입니다. 이 전략들을 데이터베이스에 적용했을 때, 연구진은 902개의 질병 유발 유전자에 대해 나쁜 복사본을 선택적으로 비활성화할 수 있는 공통 변이 쌍을 식별할 수 있음을 발견했습니다.

이 분석 결과는 놀라웠습니다. 이 접근법이 얼마나 많은 사람에게 혜み을 줄 수 있는지 계산했을 때, 특정 유전자에 대한 단 하나의 설계로도 해당 유전자의 질병을 가진 환자의 약 46%를 잠재적으로 도울 수 있다는 것을 발견했습니다. 이는 해당 유전자의 가장 흔한 질병 오류 하나만을 표적으로 했을 때의 커버리지보다 두 배 이상 높은 수치입니다. 연구진은 이러한 높은 수준의 커버리지가 전 세계 다양한 인구 집단에서 일관되게 나타난다는 점에 주목했으며, 이는 이 전략이 폭넓게 적용 가능하다는 것을 시사합니다. 또한 연구진은 이 흔한 변이들을 찾기 위해 사용된 일반 인구 데이터가 실제로 질병을 가진 사람들의 유전적 구성을 정확하게 반영하고 있음을 확인했으며, 이는 그들이 만든 설계가 실제 환자들에게도 효과가 있을 것임을 의미합니다.

이 아이디어가 살아있는 생체 시스템에서 작동하는지 증명하기 위해, 연구팀은 두 가지 특정 질환, 즉 조기 발병 알츠하이머병의 한 형태와 뇌의 지지 세포에 영향을 미치는 질환인 알렉산더병(Alexander disease)을 대상으로 테스트를 진행했습니다. 알츠하이머 모델의 경우, 특정 돌연변이를 가진 환자로부터 유래된 세포를 사용했습니다. 연구진은 돌연변이 근처의 흔한 변이 쌍을 식별하고 그 사이의 DNA를 잘라내는 분자 도구를 설계했습니다. 이 도구를 환자 세포에 적용했을 때, 건강한 복사본은 온전히 유지하면서 나쁜 복사본의 질병 유발 DNA 섹션을 성공적으로 제거했습니다. 편집된 세포들은 알츠하이머병과 관련된 독성 단백질이 극적으로 감소한 모습을 보였습니다. 더욱이, 편집된 세포들은 편집되지 않은 세포들에 비해 산화 스트레스 수치가 낮고 정상적인 세포 기능의 징후가 더 잘 나타나는 등 더 건강한 상태를 보였습니다.

연구진은 유전자의 시작 신호를 제거하는 약간 다른 절단 전략을 사용하여 알렉산더병에서도 동일한 성공을 반복했습니다. 마찬가지로, 도구는 환자 유래 세포에서 돌연변이 유전자를 선택적으로 비활성화했습니다. 그 결과 질병의 특징인 독성 단백질 덩어리가 유의미하게 감소하여 세포가 건강한 상태에 가까워졌습니다. 두 경우 모두 편집은 정밀하게 이루어졌습니다. 연구진은 세포를 확인한 결과 도구가 게놈의 다른 부분을 실수로 자른 증거가 없음을 발견했습니다. 이러한 실험들은 공통 변이에 기반한 전략이 정확한 돌연변이의 성격을 알지 못해도 질병을 일으키는 유전자를 효과적으로 침묵시킬 수 있음을 보여주는 개념 증명 역할을 했습니다.

다른 과학자들이 이 접근법을 사용할 수 있도록 연구팀은 연구자가 연구 중인 유전자의 이름을 입력하면 자동으로 절단을 위한 최적의 공통 변이 쌍을 스캔하여 잠재적 치료를 위한 준비된 설계를 제공하는 무료 온라인 플랫폼을 구축했습니다. 이 플랫폼은 복잡한 계산 과정을 접근 가능한 것으로 변모시켜, 의료계가 어떤 유전자가 이러한 유형의 치료에 적합한지 빠르게 식별할 수 있게 해줍니다. 연구진은 자신들의 작업이 중요한 진전이지만 아직 초기 단계에 있음을 강조합니다. 그들이 만든 설계들은 인간에게 안전하고 효과적인지 확인하기 위한 추가적인 테스트가 필요합니다. 그러나 하나의 돌연변이에 의존하지 않는 일반화된 전략으로 많은 환자를 치료할 수 있는 능력은 오랫동안 치료하기 너무 복잡하다고 여겨졌던 질병들에 대한 새로운 길을 제시합니다.

이 연구의 의의는 개인 맞춤형 접근 방식에서 일반화된 접근 방식으로의 전환에 있습니다. 수십 년 동안 유전 의학의 목표는 개인에게 맞춘 치료를 제공하는 것이었습니다. 그것이 여전히 중요하긴 하지만, COVER 전략은 많은 우성 질환에 대해 더 넓은 범위의 솔루션이 가능하다는 것을 보여줍니다. 우리 모두에게 존재하는 자연적인 변이를 활용함으로써, 과학자들은 환자가 가진 특정 오류에 국한되지 않는 치료법을 만들 수 있습니다. 이것이 모든 환자가 즉시 완치된다는 뜻은 아니지만, 이러한 치료에 대한 진입 장벽이 훨씬 낮아졌음을 의미합니다. 수천 개의 서로 다른 돌연변이를 위해 수천 개의 서로 다른 약물을 만들 필요 없이, 의료계는 곧 대다수의 사례를 커버할 수 있는 설계 도구 모음을 갖게 될 수도 있습니다. 실험실에서 임상으로 가는 길은 멀지만, 이 연구는 유전적 다양성이라는 과제를 장애물이 아닌 기회로 바꾸는 명확한 지도를 제공합니다.