Visualization neuroinflammation in the brain of patients with neuronal intranuclear inclusion disease by TSPO-PET

기술 요약: TSPO-PET을 통한 신경세포 내 핵 내 봉입체 질환(NIID)의 신경염증 시각화

문제 제기
신경세포 내 핵 내 봉입체 질환(NIid)은 주로 동아시아 인구에서 발생하는 진행성 신경퇴행성 질환으로, 핵 내 봉입체의 축적과 인지 저하에서 자율신경 기능 장애에 이르는 임상적 양상을 특징으로 한다. 사후 연구를 통해 NIID 환자의 백질에서 반응성 성상세포와 미세아교세포가 확인되었으며, 이는 신경염증의 역할을 시사하지만, 이러한 발견이 살아있는 환자에게서 충분히 검증되지는 않았다. 또한, NIID에서 신경염증, 백질 무결성 및 임상적 중증도 사이의 관계는 여전히 불분명하다. 본 연구는 in vivo 영상 기법을 활용하여 NIID의 신경염증 심각도를 평가하고, 이것이 임상적 특징 및 백질 손상과 어떤 상관관계가 있는지 조사하는 것을 목적으로 한다.

연구 방법
본 연구는 유전적으로 확진된( NOTC2NLC GGC 반복 확장을 통한) 10명의 성인 발병 NIID 환자와 대조군으로서 5명의 뇌전증 환자를 포함하는 다중 모달리티 영상 접근법을 채택하였다.

• 영상 프로토콜:
  • TSPO-PET: 미세아교세포 활성화의 표지자인 18-kDa 트랜스로카제 단백질(TSPO)을 표적으로 하는 제3세대 방사성 리간드 [¹¹C]-ER176를 사용하여 동적 PET/MR 영상을 촬영하였다. 추적자는 높은 화학적 순도(≥95%)를 가진 사이클로트론을 통해 제조되었다.
  • FDG-PET: 포도당 대사를 평가하기 위해 [¹⁸F]-FDG PET/MR을 수행하였다.
  • MRI: 구조적 영상에는 T1-가중, T2-FLAIR 및 확산 강조 영상(DWI)이 포함되었다. 확산 텐서 영상(DTI)은 백질 무결성을 평가하기 위해 분획 이방성(FA) 및 평균 확산도(MD) 지도를 생성하는 데 사용되었다.
• 데이터 처리:
  • 모든 영상은 MNI 공간에 등록되었으며 1 mm 해상도로 재슬라이싱되었다.
  • TSPO와 FDG 모두에 대해 소뇌를 참조 영역으로 사용하여 표준 섭취율 비(SUVR)를 계산하였다.
  • 분석에는 표준 해부학적 자동 라벨링(AAL) 템플릿과 분할된 회백질 및 백질에서 유도된 개별화된 마스크라는 두 가지 유형의 마스크를 활용하였다.
• 통계 분석:
  • NIID 환자와 대조군 간, 그리고 NIID 하위 그룹 간(수정 랭킨 척도, NOTCH2NLC 반복 횟수, 뇌염 유사 삽화 존재 여부에 따라 층화) SUVR을 비교하기 위해 비모수 맨-휘트니 U 검정을 사용하였다.
  • TSPO-PET SUVR, DTI 지표(FA, MD) 및 임상 지표 간의 관계를 평가하기 위해 스피어만 상관 계수를 계산하였다.

주요 결과

• 신경염증 상승: 뇌 전체, 회백질 및 백질 모두에서 NIID 환자의 TSPO-PET SUVR이 뇌 템플릿의 종류와 관계없이 뇌전증 대조군에 비해 유의하게 높았다(p < 0.01).
• 대사 vs 염증 패턴: FDG-PET은 NIID 환자의 회백질에서 유의하게 감소된 SUVR을 보였으나(p < 0.01), 백질에서는 유의한 차이를 보이지 않았다. 반면, TSPO-PET은 회백질과 백질 모두에서 신호가 상승하였는데, 이는 염증이 대사 기능 장애와는 구별되는 광범위한 특징임을 나타낸다.
• 백질 손상과의 상관관계: 전반적인 TSPO-PET SUVR과 표면 백질의 분획 이방성(FA) 사이에 유의한 음의 상관관계가 발견되었다(R = -0.817, p < 0.05). 이는 높은 수준의 신경염증이 백질 섬유의 무결성 저하와 밀접하게 연관되어 있음을 시사한다. 평균 확산도(MD)와 TSPO SUVR 사이에는 유의한 상관관계가 발견되지 않았다.
• 임상적 상관관계: TSPO-PET SUVR과 임상 중증도 지표(MRS 점수), NOTCH2NLC GGC 반복 횟수 또는 발병 연령 사이에는 통계적으로 유의한 상관관계가 발견되지 않았다. 마찬가지로, 뇌염 유사 삽화가 있는 환자와 없는 환자 사이에 TSPO SUVR의 유의한 차이도 관찰되지 않았다.

의의 및 주장
저자들은 본 연구가 증가된 신경염증과 백질 섬유 손상 사이의 밀접한 연결 고리를 입증한다고 결론짓는다. 높은 친화력을 가진 TSPO 추적자인 [¹¹C]-ER176를 활용함으로써, 본 연구는 신경염증이 NIID의 병태생리, 특히 백질 구조에 영향을 미치는 핵심 동력이라는 in vivo 증거를 제공한다.

본 논문은 TSPO-PET이 NIID의 질병 진행을 모니터링하는 데 가치 있는 도구이며, 잠재적으로 증상 특이적 병리와는 구별되는 질병 활성의 바이오마커를 제공할 수 있다고 상정한다. 이러한 결과는 미세아교세포의 활성화가 NIID에서 백질 퇴행에 기여한다는 가설을 뒷받침한다. 그러나 저자들은 임상적 상관관계에 대해서는 신중한 태도를 유지하며, 임상 점수나 유전적 반복 횟수와의 유의미한 연관성이 부족한 것은 작은 표본 크기와 유전적 및 퇴행성 과정의 복잡한 상호작용 때문일 수 있다고 언급하였다. 본 연구는 TSPO-PET을 진단 표준으로 주장하는 것이 아니라, 병태생리를 규명하고 진행을 모니터링하기 위한 방법으로서 제시하고 있다.