Visualization neuroinflammation in the brain of patients with neuronal intranuclear inclusion disease by TSPO-PET

Resumen Técnico: Visualización de la neuroinflamación en la enfermedad de inclusiones intranucleares neuronales mediante TSPO-PET

Planteamiento del problema
La enfermedad de inclusiones intranucleares neuronales (NIID) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta principalmente a las poblaciones de Asia Oriental, caracterizado por la acumulación de inclusiones intranucleares y manifestaciones clínicas que van desde el deterioro cognitivo hasta la disfunción autonómica. Si bien los estudios post-mortem han identificado astrocitos y microglía reactiva en la sustancia blanca de pacientes con NIID, lo que sugiere un papel de la neuroinflamación, estos hallazgos no han sido validados adecuadamente en pacientes vivos. Además, la relación entre la neuroinflamación, la integridad de la sustancia blanca y la gravedad clínica en la NIID sigue sin estar clara. El estudio tiene como objetivo utilizar la imagenología in vivo para evaluar la gravedad de la neuroinflamación en la NIID e investigar su correlación con las características clínicas y el daño en la sustancia blanca.

Metodología
El estudio empleó un enfoque de imagen multimodal que involucró a diez pacientes adultos con NIID (confirmados genéticamente mediante la expansión de repetición GGC en NOTCH2NLC) y cinco pacientes con epilepsia que sirvieron como controles.

• Protocolos de imagen:
  • TSPO-PET: Los pacientes se sometieron a imágenes dinámicas de PET/RM utilizando el radioligando de tercera generación [¹¹C]-ER176, que se dirige a la proteína translocadora de 18-kDa (TSPO), un marcador de la activación microglial. El trazador fue producido mediante un ciclotrón con alta pureza química (≥95%).
  • FDG-PET: Se realizó PET/RM con [¹⁸F]-FDG para evaluar el metabolismo de la glucosa.
  • RM: Las imágenes estructurales incluyeron T1 ponderada, T2-FLAIR y Difusión Ponderada (DWI). Se utilizó la Imagen de Tensor de Difusión (DTI) para generar mapas de Anisotropía Fraccional (FA) y Difusividad Media (MD) para evaluar la integridad de la sustancia blanca.
• Procesamiento de datos:
  • Todas las imágenes se registraron al espacio MNI y se re-escanearon a una resolución de 1 mm.
  • Se calcularon las Razones de Valor de Captación Estándar (SUVR) tanto para TSPO como para FDG, utilizando el cerebelo como región de referencia.
  • Los análisis utilizaron dos tipos de máscaras: una plantilla de Etiquetado Automático Anatómico (AAL) estándar y máscaras individualizadas derivadas de la segmentación de la sustancia gris y blanca.
• Análisis estadístico:
  • Se utilizaron pruebas de Mann-Whitney U no paramétricas para comparar los SUVR entre pacientes con NIID y controles, y entre los subgrupos de NIID (estratificados por la puntuación de la Escala de Rankin Modificada, el número de repeticiones de NOTCH2NLC y la presencia de episodios similares a la encefalitis).
  • Se calcularon coeficientes de correlación de Spearman para evaluar las relaciones entre los SUVR de TSPO-PET, las métricas de DTI (FA, MD) y los indicadores clínicos.

Resultados clave

• Neuroinflamación elevada: Los SUVR de TSPO-PET estuvieron significativamente elevados en pacientes con NIID en comparación con los controles con epilepsia en todo el cerebro, la sustancia gris y la sustancia blanca (p < 0.01), independientemente de la plantilla cerebral utilizada.
• Patrones metabólicos vs. inflamatorios: El FDG-PET mostró SUVR significativamente reducidos en la sustancia gris de los pacientes con NIID (p < 0.01) pero ninguna diferencia significativa en la sustancia blanca. En contraste, el TSPO-PET mostró señales elevadas tanto en la sustancia gris como en la blanca, lo que indica que la inflamación es una característica generalizada distinta de la disfunción metabólica.
• Correlación con el daño de la sustancia blanca: Se encontró una correlación negativa significativa entre el SUVR de TSPO-PET global y la Anisotropía Fraccional (FA) en la sustancia blanca superficial (R = -0.817, p < 0.05). Esto sugiere que los niveles más altos de neuroinflamación están estrechamente vinculados a la degradación de la integridad de las fibras de la sustancia blanca. No se encontró una correlación significativa entre el SUVR de TSPO y la Difusividad Media (MD).
• Correlaciones clínicas: El estudio no encontró correlaciones estadísticamente significativas entre los SUVR de TSPO-PET y los marcadores de gravedad clínica (puntuaciones MRS), el número de repeticiones GGC de NOTCH2NLC o la edad de inicio. Del mismo modo, no se observaron diferencias significativas en el SUVR de TSPO entre pacientes con y sin episodios similares a la encefalitis.

Significancia y afirmaciones
Los autores concluyen que este estudio demuestra un vínculo estrecho entre el aumento de la neuroinflamación y el daño de las fibras de la sustancia blanca en la NIID. Al utilizar [¹¹C]-ER176, un trazador de TSPO de alta afinidad, la investigación proporciona evidencia in vivo de que la neuroinflamación es un motor clave en la patofisiología de la NIID, afectando particularmente a las estructuras de la sustancia blanca.

El artículo postula que el TSPO-PET sirve como una herramienta valiosa para monitorear la progresión de la enfermedad en la NIID, ofreciendo potencialmente un biomarcador de la actividad de la enfermedad que es distinto de la patología específica de los síntomas. Los hallazgos respaldan la hipótesis de que la activación microglial contribuye a la degeneración de la sustancia blanca en la NIID. Sin embargo, los autores se mantienen modestos respecto a las correlaciones clínicas, señalando que la falta de asociación significativa con las puntuaciones clínicas o los recuentos de repetición genética puede deberse al pequeño tamaño de la muestra y a la compleja interacción de los procesos genéticos y degenerativos. El estudio no pretende establecer el TSPO-PET como un estándar de diagnóstico, sino como un método para elucidar la patofisiología y monitorear la progresión.