Cryo-ET of prion-infected neurons reveals nanopathology shared with Huntington disease models
본 연구는 저온 상관 광학 및 전자 현미경 워크플로우를 활용하여, 프리온에 감염된 뉴런이 막 구획 내의 파편화된 섬유와 미토콘드리아 과립 축적을 포함한 뚜렷한 나노스케일 병리적 특징을 보인다는 것을 밝혀냈으며, 이는 헌팅턴병 모델에서 관찰되는 것과 매우 유사하여 신경퇴행성 질환 전반에 걸친 신경 세포 기능 장애의 공유된 메커니즘을 시사한다.
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알츠하이머, 파킨슨, 헌팅턴병과 같은 퇴행성 신경 질환은 단백질이 잘못 접히고, 서로 뭉치며, 뇌를 서서히 파괴한다는 공통된 무서운 특징을 공유합니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 과정의 매우 전염성이 높은 특정 형태인 프리온 질환을 연구해 왔습니다. 프리온 질환에서는 변형된 단백질이 템플릿 역할을 하여 건강한 단백질을 동일한 해로운 형태로 뒤틀리게 만듭니다. 프리온이라고 알려진 이러한 잘못 접힌 클러스터는 세포에서 세포로 퍼져나갈 수 있으며, 결국 뉴런을 사멸시킵니다. 연구자들은 이러한 단백질 응집체가 원인이라는 점을 오래전부터 이해해 왔지만, 이들이 살아있는 신경 세포 내에서 어떻게 이동하고, 성장하며, 손상을 입히는지에 대한 정확한 메커니즘은 여전히 베일에 싸여 있었습니다. 문제는 이러한 세포를 관찰하는 전통적인 방식들이 세포를 왜곡시키는 방식으로 냉동시키거나 자연스러운 환경에서 분리해야 한다는 점이며, 이로 인해 실제 작동 중인 뇌 내부에서 질병이 실제로 어떻게 전개되는지에 대한 지식의 공백이 발생했다는 것입니다.
임페리얼 칼리지 런던의 연구팀은 이제 세포를 방해하지 않고 감염된 뉴런 내부를 들여다볼 수 있는 새로운 방법을 개발함으로써 이러한 누락된 조각들을 채워 넣었습니다. 그들은 광학 현미경과 초저온 전자 토모그래피(cryo-electron tomography)라는 강력한 이미징 기술을 결합한 워크플로우를 만들었습니다. 이 방법은 살아있는 뉴런을 순식간에 얼려, 세포의 자연스러운 수성 환경을 모방하는 '유리질 얼음(vitreous ice)' 상태로 보존할 수 있게 해줍니다. 과학자들은 전염성 프리온 씨앗에 형광 염료를 표지하고 항체를 사용하여 새롭게 성장하는 질병 유발 단백질 덩어리를 포착함으로써, 세포를 얼리기 전 실시간으로 감염 과정을 추적할 수 있었습니다. 그 후 그들은 전자 현미경을 사용하여 다양한 각도에서 수천 장의 이미지를 촬영하고, 이를 결합하여 개별 단백질 섬유가 보일 정도로 미세한 규모의 3차원 뉴런 내부 지도를 구축했습니다.
연구진은 실험실에서 흔히 쓰이는 단순화된 세포주보다 인간의 뇌를 더 잘 나타내는 일차 마우스 뉴런에 집중했습니다. 그들은 이 세포들에 형광 표지된 프리온을 감염시킨 후 질병이 자리 잡기를 기다렸습니다. 얼린 세포들을 조사했을 때, 그들은 새로 형성된 질병 관련 단백질 클러스터가 기존의 정제된 샘플 연구에서 보였던 길고 단단한 밧줄 모양이 아니라는 것을 발견했습니다. 대신, 살아있는 뉴런 내부에서 이 새로운 클러스터들은 짧게 조각난 섬유 형태로 나타났습니다. 이 파편들은 자유롭게 떠다니는 것이 아니라, 세포 내의 작은 거품과 같은 막 결합 구획(membrane-bound compartments) 안에 단단히 밀집되어 있었습니다. 종종 이 구획들은 뉴런의 팔을 따라 달리는 구조적 레일인 미세소관(microtubules)에 의해 둘러싸여 있었습니다. 또한 연구진은 새로운 단백질 클러스터가 전자 빔 아래에서 매우 밀도가 높고 어둡게 보이는 기이하고 평평한 판상 구조물들과 자주 동반된다는 사실을 관찰했습니다.
아마도 가장 놀라운 발견은 이 판상 구조물이 프리온 질환에만 고유한 것이 아니라는 점이었을 것입니다. 동일한 전자 밀도가 높은 판상 구조가 최근 완전히 다른 유전적 질환인 헌팅턴병에 영향을 받은 뉴들은에서도 관찰되었습니다. 두 경우 모두, 이 판상 구조물은 작은 무정형 덩어리부터 세포막을 밀어내고 왜곡하는 듯한 커다란 성숙한 판상 구조에 이르기까지 다양한 형성 단계에서 나타났습니다. 연구진은 또한 감염된 뉴런에서 세포의 에너지 생산 공장인 미토콘드리아가 커진 전자 밀도가 높은 과립들로 가득 차 있다는 것을 발견했습니다. 이 과립들은 같은 연령의 건강한 비감염 뉴런에서 발견되는 것들보다 현저히 컸습니다. 이 발견은 헌팅턴병 모델과도 공유되는 것으로, 서로 다른 원인에도 불구하고 세포가 유사하고 특정한 유형의 내부 손상에 반응한다는 것을 시사합니다.
이 연구는 뉴런을 파괴하는 방식이 공유된 세포 스트레스 반응 세트를 포함할 수 있음을 시사합니다. 프리온 및 헌팅턴병 모델 모두에서 나타나는 판상 응집체와 확대된 미토콘드리아 과립은 서로 다른 질병 유발 요인이 동일한 최종적인 세포 고통 경로를 촉발할 수 있음을 나타냅니다. 연구진은 이 판상 응집체가 세포가 과도한 단백질 축적을 관리하려는 시도, 즉 세포가 스스로의 노폐물을 청소하려는 과정인 자가포식(autophagy) 과정을 통해 나타나는 징후일 수 있다고 제안합니다. 만약 이 청소 시스템이 압도되거나 실패하면, 이러한 판상 구조와 과립의 축적으로 이어져 결국 세포의 기능 장애를 일으킬 수 있습니다. 이 특징들이 두 가지 매우 다른 질병에서 나타난다는 사실은, 이러한 특정 유형의 잔해를 제거하도록 돕는 치료법이 다양한 유형의 신경 퇴행성 질환 전반에 걸쳐 효과적일 수 있다는 가능성을 제기합니다.
연구진은 이 과정을 본래의 상태 그대로 시각화함으로써, 고립된 단백질 샘หลาย를 보는 것을 넘어 살아있는 세포 내부에서 질병이 실제로 어떻게 행동하는지를 관찰하는 단계로 나아갔습니다. 그들은 뉴런의 환경 자체가 전염성 단백질의 구조를 형성하여, 시험관 내에서 보이는 긴 섬유로 성장하는 대신 파편화되고 국한되도록 만든다는 것을 발견했습니다. 이 연구가 이 질병들을 치료하는 법에 대한 미스터리를 해결하는 것은 아니지만, 훨씬 더 명확한 전장의 모습을 제공합니다. 그것은 손상이 단순히 나쁜 단백질의 단순한 축적이 아니라, 막 구획, 세포 청소 시스템, 그리고 에너지 센터가 얽힌 복잡한 상호작용임을 보여줍니다. 이러한 공유된 특징을 이해하는 것은 뉴런을 보호하는 방법에 대한 새로운 관점을 제공하며, 세포의 자연스러운 스트레스 처리 능력과 잔해 제거 능력을 지원하도록 설계된 치료법이 여러 종류의 뇌 질환을 동시에 치료하는 데 희망이 될 수 있음을 시사합니다.
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