Action potential dynamics on heterogenous neural networks: from kinetic to macroscopic equations

Probleemstelling

Het artikel adresseert de complexiteit van het modelleren van de dynamiek van actiepotentialen (elektrische signalen) in het brein, rekening houdend met heterogeniteit op twee niveaus:

1. Microscoop niveau: Variatie in de interacties tussen individuele neuronen binnen een specifiek hersengebied (macro-gebied).
2. Makroscopisch niveau: De topologische structuur van de connectiviteit tussen verschillende hersengebieden (macro-gebieden).

Bestaande modellen beschrijven vaak ofwel de statistische interacties binnen een populatie (kinetische theorie) ofwel de netwerktopologie (grafentheorie), maar integreren deze twee niveaus zelden in één coherent raamwerk dat zowel lokale variabiliteit als globale netwerkheterogeniteit omvat. Het doel is om een model te ontwikkelen dat deze schalen koppelt om te begrijpen hoe netwerk-heterogeniteit de propagatie en synchronisatie van actiepotentialen beïnvloedt.

Methodologie

De auteurs combineren kinetische theorie (voor de statistische beschrijving van deeltjesinteracties) met grafentheorie (voor de netwerktopologie).

1. Microscopisch Model:

   • Neuronen worden beschouwd als deeltjes met een microscopische toestand gedefinieerd door een kwartet $(X, V, W, C)$, waarbij $X$ het macro-gebied is, $V$ het membraanpotentiaal, $W$ een herstelvariabele, en $C$ het connectiviteitsgraad (aantal synapsen).
   • Interacties worden gemodelleerd als botsingen tussen neuronparen, gestuurd door een botsingskern $B(X, X^*)G(C, C^*)$.
   • $B(X, X^*)$ beschrijft de connectiviteit tussen gebieden (grafstructuur).
   • $G(C, C^*)$ beschrijft de waarschijnlijkheid van interactie gebaseerd op het aantal connecties. Twee gevallen worden onderzocht:
     • $G=1$: Alle neuronen in een gebied zijn gelijkwaardig verbonden.
     • $G=C^*$: De waarschijnlijkheid van interactie hangt af van het aantal connecties van het postsynaptische neuron (relevant voor ziekteverspreiding zoals Alzheimer).

2. Afleiding van Macroscopische Vergelijkingen:

   • Uitgaande van een Boltzmann-type vergelijking voor de verdelingsfunctie $f$, worden momenten berekend om gemiddelde waarden te verkrijgen.
   • Voor $G=1$ leidt dit tot een gesloten stelsel van differentiaalvergelijkingen voor de gemiddelde potentiaal $V_i(t)$ en herstelvariabele $W_i(t)$ per gebied.
   • Voor $G=C^*$ is het stelsel niet gesloten; er moeten extra vergelijkingen worden toegevoegd voor de gemengde eerste-orde momenten ($K_v, K_w$), die de correlatie tussen potentiaal en connectiviteitsgraad beschrijven.

3. Analyse van Evenwichten:

   • De auteurs analyseren de evenwichtsconfiguraties van zowel het kinetische als het macroscopische systeem.
   • Ze bewijzen analytisch dat er, ongeacht de netwerktopologie of lokale parameterheterogeniteit, een uniek evenwicht bestaat voor de gemiddelde variabelen.

4. Numerieke Simulaties:

   • Het model wordt geïmplementeerd met een Runge-Kutta methode (orde 4) op een netwerk van 5 macro-gebieden.
   • Drie tests worden uitgevoerd om verschillende aspecten van heterogeniteit te onderzoeken.

Kernbijdragen

• Gekoppeld Kinetisch-Macroscopisch Raamwerk: Een nieuw model dat lokale neuronale interacties (statistisch) koppelt aan globale hersenconnectiviteit (graf).
• Behandeling van Heterogeniteit: Het model onderscheidt expliciet tussen heterogeniteit in de grafstructuur (richting en gewicht van verbindingen) en heterogeniteit in de neuronale eigenschappen (parameters en connectiviteitsverdelingen).
• Analytische Bewijzen: Rigoureuze bewijzen voor de uniciteit van evenwichtstoestanden in zowel het eenvoudige ($G=1$) als het complexere geval ($G=C^*$) met gekoppelde momenten.
• Inzicht in Synchronisatie: Het onthullen van hoe specifieke netwerkeigenschappen (zoals uitgaande verbindingen en gewichten) de timing van neuronale pieken (spikes) bepalen.

Resultaten

De numerieke tests leveren de volgende inzichten op:

1. Invloed van Netwerktopologie (Test 1):

   • Bij gerichte en gewogen grafen is de timing van een neuronale spike sterk afhankelijk van de uitgaande stroom en de som van de gewichten van uitgaande verbindingen.
   • Neuronen met meer uitgaande verbindingen of verbindingen naar dichtbijgelegen gebieden vertonen snellere actiepotentialen.
   • Neuronen zonder uitgaande verbindingen vertonen de traagste dynamiek.

2. Invloed van Parameterheterogeniteit (Test 2):

   • Variatie in de externe stroom ($i_{ext}$) veroorzaakt een verschuiving in het rustpotentiaal-niveau, maar behoudt de vorm van de spike.
   • Variatie in de relaxatieparameter ($\gamma_i$) beïnvloedt zowel het rustpotentiaal als de amplitude van de "undershoot" (de dip na de piek).
   • Heterogeniteit in parameters leidt tot een desynchronisatie van de rusttoestand, terwijl de spike-timing relatief stabiel blijft ten opzichte van de netwerktopologie.

3. Invloed van Connectiviteitsverdeling (Test 3):

   • Wanneer de interactiekernel asymmetrisch is ($G=C^*$), vertraagt de dynamiek van de spikes (langere duur), maar blijft het netwerk gesynchroniseerd.
   • Als de gemiddelde connectiviteit ($m_c$) per knoop verschilt, wordt de timing van de piek bepaald door een gewogen som van de gemiddelde connectiviteit van de knoop en zijn buren.
   • Dit toont aan dat zelfs in een homogene ringstructuur, heterogeniteit in de interne verdeling van connecties leidt tot heterogene dynamiek in de membraanpotentiaal.

Betekenis en Toekomstperspectief

Dit werk biedt een krachtig wiskundig raamwerk om complexe neurale systemen te modelleren waarbij zowel lokale variabiliteit als globale netwerktopologie cruciaal zijn. De resultaten benadrukken dat:

• De richting en het gewicht van verbindingen fundamenteel zijn voor de snelheid van signaaloverdracht.
• Heterogeniteit in neuronale eigenschappen leidt tot complexe, niet-uniforme rusttoestanden.
• De verdeling van connectiviteit binnen een populatie een directe invloed heeft op de synchronisatie en timing van het hele netwerk.

De auteurs wijzen erop dat dit model potentieel heeft voor het modelleren van ziekteprogressie (zoals Alzheimer), waarbij de verspreiding van pathologie kan worden gekoppeld aan de connectiviteitsgraad van neuronen. Toekomstig werk zal gericht zijn op het uitbreiden van het model naar realistischere, grotere netwerken en het toepassen ervan op specifieke pathologische scenario's.