The Role of Measured Covariates in Assessing Sensitivity to Unmeasured Confounding

Titel: De rol van gemeten covariaten bij het beoordelen van gevoeligheid voor ongemeten verstorende factoren

Auteurs: Abhinandan Dalal, Iris Horng, Yang Feng en Dylan S. Small (Universiteit van Pennsylvania en New York University).

1. Het Probleem

Sensitiviteitsanalyses worden veel gebruikt om de robuustheid van causale conclusies in observationele studies te beoordelen, maar de interactie tussen deze analyses en de structuur van de gemeten covariaten wordt vaak over het hoofd gezien.

• De kernvraag: Wat gebeurt er met de gevoeligheid voor ongemeten verstorende factoren (unmeasured confounding) wanneer een gemeten variabele ($X$) fungeert als proxy voor een latente verstorende factor ($U$), en er sprake is van sterke multicollineariteit tussen de blootstelling ($A$) en deze proxy ($X$)?
• Traditioneel perspectief: Sterke multicollineariteit wordt doorgaans gezien als een probleem van statistische power (grotere standaardfouten, minder precieze schattingen), maar niet als een bron van bias.
• Het nieuwe inzicht: De auteurs betogen dat wanneer $X$ een imperfecte proxy is voor een ongemeten $U$, een sterke associatie tussen $A$ en $X$ de bias door weggelaten variabelen (omitted variable bias) kan versterken. Dit maakt causale claims gevoeliger voor ongemeten verstorende factoren, zelfs als het model correct is gespecificeerd en de schattingen significant zijn.

2. Methodologie

De auteurs formaliseren dit fenomeen binnen een kader van lineaire regressie en gebruiken zowel theoretische afleidingen als empirische data-analyses.

A. Theoretisch Kader

Ze stellen een structureel model op waarin:

• $Y$ de uitkomst is, $A$ de blootstelling, $X$ een gemeten covariaat (proxy) en $U$ een ongemeten verstorende factor.
• $X$ wordt gemodelleerd als een proxy voor $U$: $X = U + \epsilon_X$.
• Aanname 3.1: $A$ en $X$ delen geen gemeenschappelijke oorzaak behalve $U$ (geen directe causale relatie tussen $X$ en $A$).

Ze leiden Propositie 1 af, die de bias in de geschatte regressiecoëfficiënt ($\hat{\beta}$) decomposeert. De bias wordt bepaald door drie componenten:

1. De sterkte van de verstorende factor $U$ op $Y$ ($\gamma$).
2. De kwaliteit van de proxy $X$ (variatie van de meetfout $\text{Var}(\epsilon_X)$).
3. De observable sterkte van de collineariteit: Een ratio tussen de regressiecoëfficiënt van $A$ op $X$ ($\beta_{A \sim X}$) en de residuale variantie van $A$.

De formule voor de bias is:
$$\hat{\beta} - \beta = \gamma \cdot \frac{\text{Var}(\epsilon_X) \cdot \beta_{A \sim X}}{\text{Var}(A)(1 - R^2_{A \sim X})}$$

Conclusie van de theorie: Naarmate de associatie tussen de blootstelling en de proxy ($X$) sterker wordt (grotere $\beta_{A \sim X}$), terwijl de residuale variantie stabiel blijft, neemt de bias toe. Dit betekent dat studies met sterke multicollineariteit tussen blootstelling en covariaten gevoeliger zijn voor ongemeten verstorende factoren.

B. Empirische Validatie: Roken en Longkanker

Om dit te testen, analyseren de auteurs data uit de NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) uit twee perioden:

1. 1971–1974: Een periode waarin roken minder sterk geassocieerd was met sociaaleconomische status.
2. 2015–2016: Een recente periode waarin roken sterk geconcentreerd is in lagere sociaaleconomische groepen (sterke stratificatie).

Ze passen logistische regressie toe om de voorspellende kracht van covariaten (zoals armoede-index, ras, opleiding) op roken te meten, en lineaire regressie om de relatie tussen deze covariaten en de blootstelling te kwantificeren.

3. Belangrijkste Resultaten

• Toename van Multicollineariteit: De analyse toont aan dat de associatie tussen roken (blootstelling) en sociaaleconomische covariaten (zoals de armoede-index) over de tijd sterk is toegenomen. De C-statistiek voor propensity score-modellen is gestegen van ~0,61 (1970s) naar ~0,70 (2015-2016).
• Verhoogde Gevoeligheid: De ratio van de regressiecoëfficiënt van de armoede-index op roken gedeeld door de residuale variantie van roken, is aanzienlijk toegenomen in de recente data.
  • In de periode 1971-1974 was deze ratio laag en statistisch niet significant verschillend van nul.
  • In de periode 2015-2016 is deze ratio sterk negatief en significant.
• Interpretatie: Dit betekent dat schattingen van het effect van roken op longkanker in recente data veel gevoeliger zijn voor ongemeten verstorende factoren dan schattingen uit de jaren 70. Hoewel de effectgrootte en standaardfouten op het eerste gezicht vergelijkbaar kunnen lijken, is de onderliggende kwetsbaarheid voor bias toegenomen door de sterke multicollineariteit.

4. Bijdragen van het Onderzoek

1. Formalisatie van Bias-Versterking: Het artikel biedt een wiskundige onderbouwing (Propositie 1) die laat zien hoe multicollineariteit tussen een blootstelling en een proxy voor een latente verstorende factor de bias door ongemeten confounding versterkt.
2. Nieuwe Observable Maatstaf: De auteurs introduceren een eenvoudige, observeerbare ratio (coëfficiënt van de blootstellingsmodel / residuale variantie) als een diagnostisch hulpmiddel om de gevoeligheid voor ongemeten verstorende factoren te beoordelen.
3. Nuancering van Sensitiviteitsanalyses: Ze waarschuwen dat traditionele sensitiviteitsanalyses (zoals die van Cinelli & Hazlett of Rosenbaum) mogelijk optimistisch kunnen zijn als ze de structuur van de multicollineariteit niet in overweging nemen. Een significant resultaat in een model met sterke multicollineariteit is minder overtuigend dan in een model zonder deze sterkte.
4. Empirisch Bewijs: Met de NHANES-data wordt aangetoond dat de veranderende sociodemografische patronen van roken de robuustheid van causale claims over de tijd hebben aangetast.

5. Betekenis en Conclusie

De studie heeft belangrijke implicaties voor de interpretatie van observationeel onderzoek:

• Voorzichtigheid bij Proxy-Adjustment: Wanneer onderzoekers ongemeten factoren proberen te controleren met proxy-variabelen, moet er extra waakzaamheid zijn als de blootstelling sterk correleert met deze proxies. Dit kan leiden tot een schijnbare stabiliteit van het effect, terwijl de schatting in werkelijkheid zeer fragiel is voor kleine hoeveelheden ongemeten bias.
• Tijdsafhankelijkheid van Causale Claims: Causale conclusies die geldig waren in het verleden (waar de associatie tussen blootstelling en covariaten zwakker was), kunnen minder robuust zijn in hedendaagse data door veranderende sociodemografische patronen.
• Richting voor de Toekomst: Sensitiviteitsanalyses moeten niet alleen kijken naar de grootte van een potentiële ongemeten verstorende factor, maar ook naar de multicollineariteit tussen de blootstelling en de gemeten covariaten. Een hoge multicollineariteit fungeert als een "versterker" van bias.

Kortom, de auteurs waarschuwen dat sterke associaties tussen blootstelling en covariaten, vaak gezien als een statistisch probleem van power, in werkelijkheid een fundamenteel probleem van validiteit kunnen zijn wanneer er sprake is van ongemeten verstorende factoren.