Remote, bivariate expert elicitation to determine the prior probability distribution for sample size calculation in a Bayesian non-inferiority multicenter randomized controlled trial (Croup Dosing Trial)

Dit artikel beschrijft de haalbaarheid van een remote, bivariate expert-elicitering om een prior-verdeling te bepalen voor de steekproefgrootteberekening in een Bayesiaanse non-inferioriteitstrial over de dosering van dexamethason bij croup.

De kern

De Grootse Proef: Hoeveel Dexamethason is nodig voor Kruip?

Stel je voor dat artsen een grote, internationale proef willen houden om te ontdekken of een kleine dosis van een medicijn (dexamethason) net zo goed werkt als de standaard, grotere dosis voor kinderen met "kruip" (een virale luchtweginfectie die een blaffende hoest veroorzaakt).

Dit is als het testen van een nieuwe, kleinere motor in een auto. Werkt hij net zo goed als de grote motor, of moet je toch de grote gebruiken? Als de kleine motor net zo goed werkt, kunnen we minder medicijnen gebruiken, wat goedkoper is en minder bijwerkingen geeft.

Maar voordat je deze proef start, moet je weten: Hoeveel kinderen moeten we testen?

• Te weinig kinderen testen? Dan weet je het antwoord niet zeker.
• Te veel kinderen testen? Dan is het een dure en onnodige verspilling van tijd en middelen.

In de traditionele wereld van medische proeven rekenen artsen vaak met vaste getallen. Maar in de Bayesiaanse wereld (een slimme manier van rekenen met onzekerheid) hebben ze een "startpunt" nodig: een voorspelling van wat er waarschijnlijk gaat gebeuren. Dit noemen ze een "prior".

Het Probleem: Geen Echte Kaart, Wel een Kompas

Er is niet genoeg eerdere onderzoek om te weten hoe goed de kleine dosis precies werkt. Het is alsof je een boottocht wilt maken naar een onbekend eiland, maar je hebt geen kaart. Je hebt wel een kompas nodig om te weten hoe ver je moet varen.

Normaal gesproken zouden artsen elkaar ontmoeten in een zaal, koffie drinken en discussiëren om dit kompas te maken. Maar deze artsen zaten verspreid over Canada, de VS, Australië en Nieuw-Zeeland. Ze konden niet allemaal in één kamer zitten.

De Oplossing: Een Digitale "Sessie" met Experts

De onderzoekers bedachten een slimme oplossing: een online expertsessie. Ze nodigden 12 top-artsen uit (de "wijzen") die verstand hebben van kruip en spoedeisende hulp.

Hoe verliep dit?

1. De Voorbereiding: De artsen kregen eerst dezelfde informatie over de medicijnen.
2. De Eerste Ronde (Het Gokken): Iedere arts kreeg een vraag: "Als je 100 kinderen met kruip ziet, hoeveel keren komen ze binnen 7 dagen terug naar het ziekenhuis als je ze de grote dosis geeft? En hoeveel keren als je ze de kleine dosis geeft?"
   • Ze moesten dit niet als een ja/nee-vraag beantwoorden, maar als een wolk van mogelijkheden. Ze moesten zeggen: "Ik denk dat het ergens tussen 2% en 15% ligt, maar het meest waarschijnlijk is 8%."
3. De Discussie (Het Overleg): Daarna kwamen ze online samen. Ze zagen elkaars antwoorden (zonder namen, dus anoniem). Ze bespraken: "Waarom denk jij dat het zo laag is? Ik denk dat het hoger is omdat de virusgriep dit jaar heftig is."
4. De Tweede Ronde (Het Bijsturen): Na het gesprek mochten de artsen hun antwoorden weer geven. Vaak kwamen ze dichter bij elkaar. De "wolk" van onzekerheid werd smaller en scherper.

De Creatieve Analogie: De Bivariate Wolk

Het meest bijzondere aan deze studie is dat ze niet naar twee losse antwoorden keken, maar naar een verbinding.

Stel je voor dat je twee ballonnen hebt:

• Balloon A: De kans op terugkeer bij de grote dosis.
• Balloon B: De kans op terugkeer bij de kleine dosis.

In de oude methoden werden deze ballonnen los van elkaar geblazen. Maar de onderzoekers wisten: "Als de grote dosis slechter werkt dan gedacht, werkt de kleine dosis waarschijnlijk ook slechter." Ze zijn dus met elkaar verbonden.

Ze gebruikten een wiskundig trucje (een "bivariate verdeling") om deze twee ballonnen als één gekoppelde wolk te modelleren. Dit is als het tekenen van een twee-dimensionale kaart in plaats van twee losse lijnen. Hierdoor konden ze precies zien hoe de onzekerheid in de ene groep de onzekerheid in de andere groep beïnvloedt.

Het Resultaat: De Kaart is Getekend

Na deze digitale sessie hadden ze een heel betrouwbaar kompas:

• Grote dosis: Ongeveer 6% van de kinderen komt terug.
• Kleine dosis: Ongeveer 8% van de kinderen komt terug.

Het verschil is klein (2%), maar belangrijk. Met deze getallen konden ze precies berekenen hoeveel kinderen ze nodig hebben voor de grote proef. Het antwoord? 1850 kinderen.

Waarom is dit belangrijk?

1. Efficiëntie: Ze hoefden niet 5000 kinderen te testen (wat te duur was) of 500 (wat te weinig was). Ze vonden het perfecte aantal.
2. Vertrouwen: De antwoorden van de artsen kwamen heel dicht in de buurt van wat eerdere, kleine studies al hadden gevonden. Dit betekent dat hun methode werkt.
3. Toekomst: Het bewijst dat je ook zonder fysieke vergaderingen, verspreid over de hele wereld, zeer nauwkeurige medische beslissingen kunt nemen.

Kortom: De onderzoekers hebben een slimme, digitale "denksessie" gehouden met experts om een betrouwbare voorspelling te maken. Hierdoor kunnen ze nu een grote, veilige proef starten om te bewijzen of minder medicijnen net zo goed werken voor kinderen met kruip. Het is een perfecte mix van menselijke ervaring en slimme wiskunde.

Technische samenvatting

Titel

Verwijderde, bivariate expert-elicitering om de a-priori waarschijnlijkheidsverdeling te bepalen voor steekproefgrootteberekening in een Bayesiaanse non-inferioriteit multicenter gerandomiseerde gecontroleerde trial: De Croup Dosing Trial.

1. Het Probleem

In Bayesiaanse klinische trials moeten a-priori verdelingen worden gespecificeerd voor de parameters van belang. Wanneer bestaande bewijslast beperkt of inconclusief is, kunnen deze verdelingen worden geconstrueerd via expert-elicitering. Echter, traditionele elicitering vereist vaak face-to-face interacties en intensieve vooropleiding, wat vanwege tijd, kosten en geografische beperkingen vaak onhaalbaar is.

Specifiek voor de Croup Dosing Trial (een non-inferioriteit trial die de effectiviteit vergelijkt van 0,15 mg/kg versus de standaarddosis van 0,60 mg/kg dexamethason bij kinderen met kroupp) ontbreekt er voldoende eenduidig bewijs om een robuuste prior te definiëren. Daarnaast is het belangrijk om de afhankelijkheid (correlatie) tussen de uitkomsten van de twee behandelarmen in de prior te modelleren, in plaats van ze als onafhankelijk te behandelen, aangezien experts hun schattingen vaak op elkaar baseren (verankering).

2. Methodologie

De auteurs hebben een remote expert-elicitering uitgevoerd volgens het IDEA-protocol (Investigate, Discuss, Estimate, Aggregate), aangepast voor een bivariate context.

• Deelnemers: 12 kinderartsen en spoedeisende hulp-specialisten uit Canada, de VS, Australië en Nieuw-Zeeland.
• Proces:
  • Drie online workshops (via Zoom) om verschillende tijdzones te accommoderen.
  • Elke workshop bestond uit twee rondes van enquêtes, gescheiden door een groepsdiscussie.
  • Experts kregen vooraf dezelfde literatuur over de doseringen van dexamethason.
  • Elicitatie-tool: Een interactieve R/Shiny-tool werd gebruikt waarbij experts plausible onder- en bovengrenzen (95% credible interval) en de meest waarschijnlijke waarde (mode) opgaven voor het aantal terugkeerbezoeken aan de spoedeisende hulp (ED) binnen 7 dagen.
  • Statistische modellering: De antwoorden werden gefit op Beta-verdelingen. Om de correlatie tussen de twee behandelarmen ($p_1$ voor 0,60 mg/kg en $p_2$ voor 0,15 mg/kg) te modelleren, werd een bivariate prior gebruikt met latente expert-effecten (volgens Thall et al.). Dit introduceert een correlatie tussen de schattingen van elke expert.
  • Aggregatie: De individuele bivariate verdelingen werden gewogen en geaggregeerd tot een gezamenlijke prior.
• Steekproefgroottebepaling: De geaggregeerde prior werd gebruikt voor een Bayesiaanse steekproefgrootteberekening op basis van "assurance" (vergelijkbaar met power, maar rekening houdend met de prior). De non-inferioriteitsmarge werd bepaald via een enquête onder 60 artsen (mediaan: 4%).

3. Belangrijkste Bijdragen

• Implementatie van Remote Bivariate Elicitering: Het artikel demonstreert de haalbaarheid van het uitvoeren van complexe, bivariate expert-eliciteringen op afstand, wat de geografische diversiteit en representativiteit voor internationale trials vergroot.
• Modellering van Afhankelijkheid: In tegenstelling tot eerdere studies (zoals de BIPED-trial) die onafhankelijkheid aannamen, hebben de auteurs een bivariate prior met latente effecten gebruikt. Dit modelleert de realistische correlatie tussen de schattingen van de controlegroep en de interventiegroep, wat leidt tot een nauwkeurigere prior.
• Integratie van Bewijs en Expertise: De methologie combineert bestaande empirische data (literatuur) met de contextuele kennis van experts, wat resulteert in een robuustere prior dan puur data- of puur meningsgebaseerde benaderingen.

4. Resultaten

• Deelnemers: 12 experts (8 uit Canada, 4 uit de VS) met 11 tot 38 jaar ervaring.
• Verandering in Schattingen: Er was een duidelijke verschuiving in de expert-schattingen tussen ronde 1 en ronde 2 na de groepsdiscussie. De variabiliteit nam af en de schattingen werden consistent.
• Geaggregeerde Prior:
  • De mediane waarschijnlijkheid van een terugkeerbezoek voor de 0,60 mg/kg dosis ($p_1$) was 6,44%.
  • De mediane waarschijnlijkheid voor de 0,15 mg/kg dosis ($p_2$) was 8,19%.
  • De correlatie tussen de twee geschatte waarschijnlijkheden was 0,40 (matig positief), wat de noodzaak van een bivariate aanpak bevestigt.
• Steekproefgrootte: Op basis van deze prior en een non-inferioriteitsmarge van 4%, werd een steekproefgrootte van 1850 patiënten berekend om 80% relatieve assurance te bereiken.
• Validatie: De geëliciteerde waarden (6,4% vs 8,2%) komen overeen met eerdere literatuur (bijv. Parker en Cooper), wat de validiteit van de prior ondersteunt.

5. Betekenis en Conclusie

De studie bevestigt dat het mogelijk is om via een gestructureerde, remote methode een hoogwaardige bivariate prior te genereren voor complexe klinische trials. De aanpak lost het probleem op van geografische beperkingen en introduceert een statistisch rigoureuze manier om afhankelijkheden tussen behandelarmen te modelleren.

De geëliciteerde prior is consistent met bestaande literatuur en biedt een solide basis voor het ontwerp en de analyse van de Croup Dosing Trial. De auteurs benadrukken dat toekomstige studies meer focus moeten leggen op training van experts over bias en subjectieve waarschijnlijkheid, en dat de redenering achter schattingen beter gedocumenteerd moet worden om "groupthink" te minimaliseren. Dit onderzoek ondersteunt het gebruik van expert-elicitering als een standaardpraktijk voor het ontwerpen van toekomstige Bayesiaanse klinische trials.