Elucidating the Size of Chemical Space with Assembly Theory

Dit artikel maakt gebruik van Assembly Theory, een maatstaf voor moleculaire complexiteit gebaseerd op eerste principes van recursieve bindingsvormende operaties, om de omvang van de chemische ruimte opnieuw te schatten, waarbij wordt onthuld dat onder geneesmiddelachtige beperkingen (massa < 500 Da), het aantal mogelijke moleculen ongeveer 10^117 bereikt bij een Assembly Index van 25, wat super-exponentieel naar dubbel-exponentieel groeit met toenemende complexiteit.

De kern

Stel je voor dat je probeert elk mogelijk Lego-kasteel te tellen dat je ooit zou kunnen bouwen. Je zou kunnen denken: "Nou, er zijn zoveel manieren om stenen aan elkaar te klikken dat het aantal in feite oneindig is." Wetenschappers hebben eerder geprobeerd dit getal te raden, en ze zeiden vaak dat er ongeveer 10 tot de macht 60 (een 1 met 60 nullen) "drug-achtige" moleculen zijn. Maar die gissingen hadden een fout: ze telden elke mogelijke combinatie van stenen, zelfs de combinaties die direct uit elkaar zouden vallen of fysiek geen zin maakten. Ze vroegen niet: "Hoe moeilijk is het om dit daadwerkelijk te bouwen?"

Dit artikel introduceert een nieuwe manier om het universum van mogelijke moleculen te tellen met behulp van een concept genaamd Assembly Theory (Assemblage-theorie). Denk hierbij niet alleen aan het tellen van het uiteindelijke kasteel, maar aan het tellen van het minimale aantal stappen dat nodig is om het vanaf nul op te bouwen.

Hier is de uitsplitsing van hun bevindingen met behulp van eenvoudige analogieën:

1. De "Instructiehandleiding"-metriek

Stel je voor dat je een specifiek molecuul hebt. Om dit te bouwen, heb je een set instructies nodig.

• De Oude Manier: Tel simpelweg hoeveel atomen er in het molecuul zitten.
• De Nieuwe Manier (Assembly Theory): Tel het minimum aantal "aan elkaar klikken"-bewegingen die nodig zijn om het vanaf het begin te construeren.
  • Als je een lange ketting van identieke kralen hebt, kun je deze snel bouwen door een klein stukje steeds opnieuw te dupliceren. Dit is een object met een "lage complexiteit".
  • Als je een molecuul hebt waarbij elk onderdeel uniek is en je ze één voor één moet bevestigen, kost dat veel meer stappen. Dat is een object met een "hoge complexiteit".

De auteurs noemen dit aantal stappen de Assembly Index (Assemblage-index). Het is als een "moeilijkheidsgraad" voor het bouwen.

2. Het "Lego-universum" versus de "Echte Wereld"

Het artikel maakt onderscheid tussen twee ruimtes:

• Het Assembly Universe (Assemblage-universum): Dit is de theoretische ruimte van elke mogelijke vorm die je met Lego-blokjes kunt maken, zelfs als de vorm onstabiel of onmogelijk samen te houden is in de echte wereld.
• Chemical Space (Chemische Ruimte): Dit is de "Echte Wereld"-deelverzameling. Deze bevat alleen moleculen die fysiek stabiel zijn en daadwerkelijk kunnen bestaan (zoals de moleculen in de GDB-13 database, die bijna 1 miljard echte drug-achtige moleculen bevat).

De onderzoekers gebruikten de GDB-13 database als een kaart om te zien hoe groot de "Echte Wereld" chemische ruimte eigenlijk is.

3. Hoe snel groeit de ruimte?

De grote vraag was: Naarmate de "moeilijkheidsgraad" (Assembly Index) omhoog gaat, hoe snel explodeert het aantal mogelijke moleculen dan?

• De Bevinding: Het aantal mogelijke moleculen groeit super-snel.
  • Het groeit sneller dan een standaard exponentiële curve (zoals samengestelde rente).
  • Het groeit met een snelheid ergens tussen "super-exponentieel" en "dubbel-exponentieel".
  • De Analogie: Als je je het aantal moleculen als een ballon voorstelt, dan is standaardgroei als het langzaam opblazen van de ballon. Dit artikel suggereert dat de ballon zo snel opblaast dat hij praktisch ontploft.

4. Het "Filter"-effect

Het artikel keek ook naar wat er gebeurt als je "filters" op de Lego-set plaatst.

• Geen Ringen: Als je alleen rechte ketens van atomen toestaat (geen lussen), groeit de ruimte op een specifieke manier.
• Met Ringen: Als je toestaat dat atomen lussen vormen (ringen), zijn de moleculen vaak meer "symmetrisch" (makkelijker te bouwen door delen te kopiëren), wat de manier waarop de ruimte groeit verandert.
• Specifieke Motieven: Als je eist dat een molecuul een specifieke vorm moet hebben (zoals een vierkante ring), krimpt de ruimte, maar is deze nog steeds astronomisch groot.

5. De Eindtelling

Wanneer de onderzoekers alle standaardregels toepasten voor "drug-achtige" moleculen (dingen zoals: moet onder een bepaalde massa blijven, moet stabiel zijn, moet specifieke typen atomen hebben) en keken naar moleculen met een Assembly Index van 25, berekenden ze de omvang van deze ruimte.

Het Resultaat: Er zijn ongeveer 10 tot de macht 117 mogelijke moleculen.

Om dit in perspectief te plaatsen:

• De vorige schatting was 10^60.
• De nieuwe schatting is 10^117.
• Dat is een getal dat zo groot is dat het het aantal atomen in het hele waarneembare universum ver overstijgt.

Samenvatting

Het artikel betoogt dat de "universe van mogelijke moleculen" niet alleen groot is; het is verbijsterend uitgestrekt en het groeit met een angstaanjagend snelle snelheid naarmate de complexiteit toeneemt. Door een "stap-teller"-methode (Assembly Theory) te gebruiken in plaats van alleen atomen te tellen, ontdekten ze dat zelfs met strikte regels voor wat een goed medicijn maakt, het aantal mogelijkheden ongeveer 10^117 is. Dit suggereert dat het vinden van een specifiek, nuttig molecuul in deze oceaan van mogelijkheden een ongelooflijk moeilijke taak is, simpelweg omdat de oceaan veel groter is dan we voorheen dachten.

Technische samenvatting

Technische Samenvatting: Het Verhelderen van de Omvang van de Chemische Ruimte met Assembly Theory

Probleemstelling
De chemische ruimte wordt traditioneel geschat als immens, waarbij heuristische berekeningen suggereren dat er ongeveer $10^{60}$ "drug-like" moleculen zijn onder de 500 Da. Deze schattingen falen echter vaak omdat ze geen rekening houden met de structurele en synthetische complexiteit van de geënumereerde moleculen. Bestaande benaderingen voor het kwantificeren van de chemische ruimte vertrouwen op expliciete enumeratie (bijv. GDB-databases) of impliciete generatie (bijv. genetische algoritmen, deep learning), maar geen van beide legt de fundamentele beperkingen van constructibiliteit of de snelheid waarmee de ruimte groeit bij toenemende complexiteit volledig vast. Er is behoefte aan een raamwerk gebaseerd op eerste principes om de chemische ruimte te partitioneren op basis van de causale complexiteit die vereist is om moleculen te construeren, in plaats van enkel op hun statische eigenschappen.

Methodologie
De auteurs maken gebruik van Assembly Theory, een raamwerk dat de causale complexiteit van een object kwantificeert door de minimale hoeveelheid recursieve binding-vormende operaties te meten die nodig zijn om het te construeren. Deze metriek wordt gedefinieerd als de Assembly Index ($a$).

1. Theoretisch Raamwerk:

   • Moleculen worden behandeld als moleculaire grafen ($O$) die worden geconstrueerd uit bouwstenen ($BB$).
   • De Assembly State wordt gedefinieerd door het paar $(a, S)$, waarbij $S$ de grootte (aantal bindingen) is en $a$ de Assembly Index.
   • Er worden theoretische grenzen vastgesteld voor de Assembly Index: $\log_2(S) \leq a \leq S-1$. Verbeterde grenzen worden afgeleid op basis van het aantal bouwstenen ($|BB|$) en de grootte $S$, aangeduid als $a_{max}(S, BB)$.
   • Het artikel maakt gebruik van verzamlingsinclusies om de het aantal moleculen te begrenzen tot een bepaalde Assembly Index $n$: $|Set(a_{max} \leq n)| \leq |Set(a \leq n)| \leq |Set(l(S) \leq n)|$.

2. Data en Computatie:

   • Baseline: De GDB-13 database (bevattende ~977 miljoen drug-like moleculen met maximaal 13 zware atomen: C, N, O, S, Cl) wordt gebruikt als een proxy voor "Assembly Possible" (fysiek mogelijke moleculen).
   • Universe Proxy: Simple Connected Graphs (SCG) worden gebruikt om de "Assembly Universe" (alle combinatorische mogelijkheden) te representeren.
   • Algoritme: De auteurs berekenen de exacte Assembly Index voor alle moleculen in de GDB-13 database en voor SCG's tot 18 randen met behulp van gespecialiseerde algoritmen (bijv. de nauty library).
   • Constraints: De analyse past verschillende beperkingen toe op de GDB-13 data, waaronder:
     • Beperkingen op het type binding (bijv. alleen enkelvoudige bindingen, enkelvoudige/dubbele bindingen, specifieke heteroatoomcombinaties).
     • Structurele beperkingen (bijv. aanwezigheid/afwezigheid van ringen, specifieke ringgroottes zoals cyclobutaan).

Belangrijkste Bijdragen

• Partitionering door Complexiteit: Het artikel introduceert een methode om de chemische ruimte te partitioneren in niveaus gedefinieerd door de Assembly Index, waardoor een constructieve ordening van moleculen ontstaat op basis van de minimale causale stappen die nodig zijn voor hun vorming.
• Groeipercentage-grenzen: De studie stelt vast dat de chemische ruimte ten minste super-exponentieel en maxima het hoogstens dubbel-exponentieel groeit met betrekking tot de Assembly Index.
• Kwantificering van Constraints: De auteurs demonstreren hoe specifieke fysieke en structurele beperkingen (atoomtypes, bindingstypes, aanwezigheid van ringen) de distributie van moleculen binnen de Assembly State Space veranderen en de groei van de chemische ruimte beïnvloeden.
• Numerieke Validatie: Het werk biedt de eerste numerieke bevestiging, gebruikmakend van de GDB-13 database, dat de moleculaire "Assembly Possible" super-exponentieel groeit, wat eerdere theoretische vermoedens ondersteunt.

Resultaten

• Groeidynamiek: Analyse van Simple Connected Graphs (SCG) laat zien dat het cumulatieve aantal grafen dicht bij de dubbel-exponentiële bovengrens groeit. De meeste grafen in dit universum zijn "duplicate-symmetric" (geconstrueerd via recursieve duplicatie).
• Chemische Ruimte (GDB-13):
  • De distributie van GDB-13 moleculen in de Assembly State Space ligt tussen de theoretische onder- en bovengrens in.
  • De ruimte groeit super-exponentieel tot Assembly Index 4 (de limiet van de volledige data in de database).
  • Effect van Constraints:
    • Moleculen met enkel koolstof-koolstof enkelvoudige bindingen vertonen een groei die dicht bij de dubbel-exponentiële grens ligt.
    • Het introduceren van meerdere bindingstypes of heteroatomen verschuift de groeisnelheid weg van de dubbel-exponentiële grens, hoewel de meerderheid van de moleculen duplicate-symmetric blijft.
    • Ring-constraints: De aanwezigheid van ringen verhoogt de duplicate symmetrie, waardoor de distributie naar de symmetrische grens neigt. Omgekeerd gedragen acyclische (niet-ringvormige) moleculen zich meer als ketens, waarbij ze neigen naar de duplicate-asymmetric grens.
• Grootschatting: Onder beperkingen die vergelijkbaar zijn met standaard drug-like schattingen (moleculaire massa < 500 Da), projecteert de analyse een chemische ruimte van ongeveer $10^{117}$ moleculen bij Assembly Index 25.

Betekenis
Het artikel beweert een eerste-principes schatting te bieden van de omvang van de chemische ruimte die rekening houdt met de causale complexiteit van constructie, in plaats van enkel combinatorische enumeratie. Door de Assembly Index te gebruiken, bieden de auteurs een meetbare metriek om de uitgestrektheid van de chemische ruimte te navigeren, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen regio's die structureel eenvoudig zijn (hoge symmetrie) en die complex zijn. Deze benadering maakt het mogelijk om te kwantificeren hoe structurele beperkingen (zoals die in drug discovery voorkomen) de toegankelijke ruimte verkleinen. De auteurs stellen dat dit raamwerk niet alleen inzichten biedt in de vormgeving van drugs en materialen, maar ook in de aard van andere combinatorische ruimtes, zoals genetische en proteïne-ruimtes, door de fundamentele limieten van constructibiliteit te definiëren.