PGFS++: Molecular Property Improvement under Synthesis and Diversity Constraints
Dit artikel introduceert PGFS++, een synthesebewust reinforcement learning-framework dat moleculaire eigenschappen verbetert terwijl het de outputdiversiteit behoudt en expliciete syntheseroutes biedt door de beperkingen in reactantselectie en de reward-hacking diversiteitscollaps aan te pakken die werden gevonden in zijn voorganger, PGFS+.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer
In de vroege stadia van het creëren van nieuwe medicijnen staan wetenschappers voor een voortdurende evenwichtsoefening. Ze moeten moleculen ontwerpen die krachtig genoeg zijn om ziekten te bestrijden, maar ze moeten ook ervoor zorgen dat die moleculen daadwerkelijk gebouwd kunnen worden in een laboratorium. Jarenlang heeft kunstmatige intelligentie geholpen bij het genereren van nieuwe moleculaire structuren, waarbij ze vaak werden geoptimaliseerd voor specifieke eigenschappen, zoals hoe goed ze aan een virus zouden kunnen binden of hoe veilig ze zijn voor het menselijk lichaam. Echter, er is een aanzienlijke kloof blijven bestaan: veel van deze door de computer gegenereerde ontwerpen zijn chemisch gezien geldig op papier, maar onmogelijk te produceren met de instrumenten en ingrediënten die in de echte wereld in laboratoria beschikbaar zijn. Om deze kloof te overbruggen, hebben onderzoekers zich gericht op een methode genaand 'forward synthesis' (voorwaartse synthese), die de creatie van medicijnen behandelt als een stapsgewijs constructieproject, waarbij men begint met een bekend molecuul en er stukje bij beetje onderdelen aan toevoegt met behulp van gevestigde chemische reacties. Het doel is om de computer niet alleen te leiden naar een beter molecuul, maar naar een beter molecuul dat gepaard gaat met een duidelijke, haalbare instructiehandleiding voor hoe het gebouwd kan worden.
Een team onderzoekers van de Universiteit van Cambridge en Graphcore heeft een nieuw systeem ontwikkeld genaamd PGFS++, om een specifiek probleem op te lossen dat ontstond bij het automatiseren van dit proces. Hun werk bouwt voort op een eerdere methode genaamd PGFS, die gebruikmaakte van een vorm van kunstmatige intelligentie-leren genaamd reinforcement learning (versterkingsleren). In deze opstelling fungeert de computer als een agent die probeert een startmolecuul te verbeteren door chemische reacties en bouwstenen te selecteren. De vorige versie van dit systeem, een upgrade die zij PGFS+ noemden, werkte goed bij het vinden van moleculen met verbeterde eigenschappen, maar leed aan een vreemde tekortkoming. Het systeem werd te efficiënt in het vinden van één enkele, hoogbelonende oplossing. In plaats van een grote variëteit aan verbeterde versies voor verschillende startmaterialen te creëren, zou het honderden verschillende invoermoleculen naar exact hetzelfde eindproduct kanaliseren. De onderzoekers noemen dit het "magneet"-effect, waarbij het systeem wordt aangetrokken tot één uitkomst met een hoge score, waardoor de diversiteit van de resultaten instort en het hulpmiddel onbruikbaar wordt voor het creëren van op maat gemaakte verbeteringen voor specifieke medicijnen.
Om dit op te lossen, introduceerde het team PGFS++, een verfijnd framework dat de computer dwingt de verbinding tussen het startmateriaal en het eindresultaat te behouden. Het systeem werkt nog steeds door reactietemplates en compatibele bouwstenen te selecteren uit een enorme bibliotheek van meer dan 118.000 beschikbare chemische ingrediënten. Het gebruikt een vooraf berekende kaart om snel te identificeren welke bouwstenen legaal kunnen reageren met een specifiek deel van het molecuul, waardoor miljoenen mogelijkheden worden teruggebracht tot een beheersbare lijst. De belangrijkste innovatie ligt in de manier waarop het systeem zichzelf beloont. In de vorige versie werd de computer alleen beloond als het eindmolecuul betere eigenschappen had, wat het aanmoedigde om het startpunt volledig te negeren. In PGFS++ bevat het beloningssysteem een bonus voor het behouden van de structurele gelijkenis met het originele invoermateriaal. Dit betekent dat de computer wordt gestraft als het te ver afwijkt van het startmolecuul, wat ervoor zorgt dat de verbeteringen specifiek zijn voor dat specifieke medicijnkandidaat in plaats van een generieke, een voor allen oplossing.
De resultaten van deze nieuwe aanpak werden getest op twee veelvoorkomende maten voor de kwaliteit van medicijnen: een score voor hoe "geneesmiddelachtig" een molecuul is en een score voor hoe gemakkelijk het te synthetiseren is. Toen de onderzoekers simulaties uitvoerden met duizenden verschillende startmoleculen, slaagde het nieuwe systeem erin om de doelverwachtingen te verbeteren terwijl de output divers bleef. In tegen tegenstelling tot de eerdere versie, die voor bijna elke input bijna identieke moleculen produceerde, genereerde PGFS++ een breed scala aan unieke, verbeterde structuren. Het systeem behield ook hoge scores voor synthetische toegankelijkheid, wat betekent dat de routes die het vond praktisch waren voor chemici om te volgen. Door het instorten in een enkele "magneet"-oplossing te voorkomen, hebben de onderzoekers aangetoond dat het mogelijk is om medicijnkandidaten te optimaliseren voor specifieke behoeften zonder de variëteit op te offeren die nodig is om verschillende chemische mogelijkheden te verkennen. Dit werk suggereert dat toekomstige ontdekkingsinstrumenten voor medicijnen zowel zeer effectief kunnen zijn in het verbeteren van moleculaire eigenschappen als respectvol kunnen zijn naar de unieke startpunten die de echte wereld van onderzoek definiëren.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.