Phenotypes and Cellular Mechanics of Primary Human Aorta- and Pluripotent Stem Cell-derived Vascular Smooth Muscle Cells

Binnen de wanden van onze bloedvaten ligt een gespecialiseerde laag spiercellen die fungeert als de meesterregulator van de bloedstroom. Deze cellen, bekend als vasculaire gladde spiercellen, zijn de poortwachters van de circulatie. Wanneer ze gezond en volwassen zijn, blijven ze kalm en strak gecontracteerd, waarbij ze het vat openhouden met een stevige, krachtige grip om de bloeddruk te handhaven. Echter, wanneer het lichaam schade moet herstellen of wanneer een ziekte toeslaat, kunnen deze cellen van aard veranderen. Ze kunnen hun grip verslappen, groter worden en snel vermenigvuldigen om een scheur te dichten of nieuw weefsel op te bouwen. Dit vermogen om te schakelen tussen een stabiele, contractiele staat en een actieve, groeiende staat is essentieel voor de gezondheid, maar het is ook de motor achter veel gevaarlijke aandoeningen, zoals de verzwakking en het opbollen van slagaders, bekend als aneurysma's. Om te begrijpen hoe deze cellen werken en waarom ze soms falen, moeten wetenschappers ze in het laboratorium bestuderen. Decennialang hebben onderzoekers vertrouwd op het direct nemen van deze cellen van menselijke donoren, maar die aanpak heeft een aanzienlijk gebrek: elke donor is anders, en de cellen veranderen vaak van gedrag zodra ze uit het lichaam worden verwijderd, wat het moeilijk maakt om te bepalen of een resultaat het gevolg is van een specifieke ziekte of simpelweg van natuurlijke variatie tussen mensen.

Om dit probleem op te lossen, wendde een team van onderzoekers zich tot een consistenterere bron: menselijke pluripotente stamcellen. Dit zijn meestercellen die in elk type weefsel in het lichaam kunnen veranderen. Door deze stamcellen via een specifiek ontwikkelingspad te leiden, creëerden de wetenschappers een verse voorraad vasculaire gladde spiercellen in een schaal. Het doel van hun nieuwe studie was om te zien of deze in het lab gekweekte cellen zich werkelijk gedragen als het echte werk dat in menselijke slagaders wordt gevonden. Ze vergeleken hun uit stamcellen afgeleide cellen met cellen die rechtstreeks uit menselijke aorta's waren geoogst, de grote vaten die het bloed vanuit het hart transporteren. De onderzoekers wilden weten of de in het lab gemaakte cellen de twee hoofdtoestanden van de echte cellen konden nabootsen: de actieve, groeiende staat en de kalme, contractiele staat. Ze wilden ook de fysieke kracht van deze cellen meten, door te controleren hoeveel kracht ze kunnen uitoefenen op hun omgeving, een cruciale factor in hoe bloedvaten hun vorm behouden.

Het team begon met het kweken van hun uit stamcellen afgeleide cellen en leidde deze zorgvuldig om te veranderen in het gladde spiertype. Ze ontdekten dat deze cellen inderdaad konden schakelen tussen de twee toestanden. Wanneer ze met rust werden gelaten, gedroegen ze zich als de groeiende, synthetische versie van de cel, waarbij ze zich vermenigvuldigden en de ruimte vulden. Wanneer de onderzoekers een specifieke chemische remmer aan de cultuur toevoegden, stopten de cellen met delen en transformeerden ze naar het volwassen, contractiele type. Deze behandelde cellen groeiden groter, ontwikkelden sterkere interne vezels en produceerden hogere niveaus van de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor spiercontractie. Om er zeker van te zijn dat deze in het lab gekweekte cellen niet alleen op het type leken, maar ook echt zo functioneerden, mat het team hun fysieke kracht. Ze plaatsten individuele cellen op minuscule, flexibele pilaren en observeerden hoeveel de pilaren doorbuigden terwijl de cellen aan hen trokken. Ze bouwden ook kleine, driedimensionale weefsels bestaande uit honderden cellen en maten de collectieve kracht die deze kleine bundels genereerden terwijl ze zich aanspanden.

De resultaten toonden een opvallende gelijkenis tussen de in het lab gekweekte cellen en de cellen die van menselijke donoren zijn genomen. Beide typen cellen genereerden krachten in een vergelijkbare orde van grootte, waarbij ze trokken met een kracht gemeten in miljardsten van een Newton per pilaar. Dit bevestigde dat de uit stamcellen afgeleide cellen mechanisch in staat waren om hetzelfde werk te verrichten als de natuurlijke cellen. De studie benadrukte echter ook een groot verschil in betrouwbaarheid. De cellen die rechtstreeks uit menselijke aorta's werden genomen, varieerden enorm van de ene batch naar de andere. Sommige batches zaten vol met de gewenste spiercellen, terwijl andere voornamelijk uit andere celtypen bestonden, en hun kracht en gedrag veranderden onvoorspelbaar afhankelijk van de leeftijd van de donor en het specifieke deel van de slagader. In tegenstelling hiertoe waren de uit stamcellen afgeleide cellen opmerkelijk consistent. Elke batch gedroeg zich op dezelfde manier, reageerde op dezelfde wijze op de chemische schakelaar en produceerde dezelfde hoeveelheid kracht.

De onderzoekers testten ook of ze de natuurlijke donorcellen meer als het volwassen, contractiele type konden laten gedragen met behulp van dezelfde chemische behandeling. Ze ontdekten dat dit werkte, maar de respons was inconsistent over verschillende batches donorcellen. Sommige batches reageerden sterk en werden veel sterker en contractieler, terwijl andere weinig verandering vertoonden. Deze inconsistentie maakte het moeilijk om duidelijke conclusies te trekken wanneer er alleen met donorcellen werd gewerkt. De studie concludeerde dat hoewel cellen van menselijke donoren nuttig zijn, ze te veel 'ruis' met zich meebrengen om het perfecte instrument te zijn voor het bestuderen van de mechanica van bloedvaten. De uit stamcellen afgeleide cellen bieden daarentegen een schoon, reproduceerbaar model. Ze kunnen met hoge precisie worden geschakeld tussen de groeiende en de contractiele staat, en ze genereren krachten die overeenkomen met de echte menselijke cellen. Dit biedt wetenschappers een betrouwbaar, gestandaardiseerd hulpmiddel om te bestuderen hoe bloedvaten functioneren, hoe ze in het geval van ziekte afbreken, en hoe nieuwe medicijnen kunnen helpen bij het herstel, zonder de verwarring van natuurlijke menselijke variatie.