Nrf2 regulates ICAM-1-mediated neutrophil extracellular trap formation after traumatic brain injury.

Wanneer de hersenen een zware klap ondergaan, stopt de schade niet bij de initiële impact. Een chaotische kettingreactie volgt, waarbij de eigen verdedigingssystemen van de hersenen zich tegen hen kunnen keren. Een van de meest kritieke defecten in dit proces betreft de bloed-hersenbarrière, een nauw geweven wand van cellen die normaal gesproken schadelijke stoffen en immuuncellen buiten de hersenen houdt. Wanneer deze barrière doorbreekt, stromen witte bloedcellen het beschadigde weefsel binnen, waarbij ze giftige chemicaliën vrijgeven die gezonde hersencellen vernietigen en het letsel verergeren. Wetenschappers weten al lang dat oxidatieve stress, een vorm van cellulaire schade veroorzaakt door instabiele moleculen, een grote rol speelt bij het verzwakken van deze barrière. De specifieke moleculaire schakelaars die controleren hoe deze immuuncellen de hersenen binnendringen en hoe ze dergelijke wijdverspreide destructie veroorzaken, bleven echter grotendeels een mysterie. Het begrijpen van deze mechanismen is essentieel, want zonder precies te weten hoe de barrière faalt, kunnen artsen geen behandelingen ontwikkelen om de secundaire schade te stoppen die vaak leidt tot langdurige invaliditeit of overlijden na een traumatisch hersenletsel.

Een nieuwe studie heeft nu een nauwkeurig pad in kaart gebracht dat cellulaire stress verbindt met deze verwoestende immuuninvasie. Onderzoekers ontdekten dat een specifiek eiwit in de cellen die de bloedvaten van de hersenen bekleden, fungeert als een hoofdschakelaar die ontstekingen in toom houdt. Wanneer dit eiwit wordt beschadigd door het trauma van een hersenletsel, faalt het in het stoppen van de expressie van een kleverig oppervlakmolecuul genaamd ICAM-1. Dit molecuul werkt als een dokstation, waardoor witte bloedcellen zich aan de bloedvatwand kunnen vastklampen en zich erdoorheen kunnen persen naar de hersenen. Eenmaal binnen laten deze cellen webachtige structuren vrij die bestaan uit DNA en giftige eiwitten, bekend als neutrofiele extracellulaire vallen (neutrophil extracellular traps), die de delicate bloedvatwanden verscheuren en verdere neurologische schade veroorzaken. De studie laat zien dat als dit regulerende eiwit ontbreekt, de dokstations vermenigvuldigen, de immuuncellen in grotere aantallen binnendringen en het hersenletsel veel ernstiger wordt. Omgekeerd, als de dokstations worden verwijderd, kunnen de immuuncellen niet binnendringen en worden de hersenen beschermd tegen deze specifieke vorm van secundaire schade.

Het onderzoek begon met het kijken naar wat er gebeurt in de minuscule bloedvaten van de hersenen onmiddellijk na een traumatisch letsel. Met behulp van een model dat de kracht van een matig hersenletsel simuleert, onderzochten de onderzoekers de cellen die de binnenbekleding van deze vaten vormen. Ze ontdekten dat het letsel zelf de activiteit van een beschermend eiwit genaamd Nrf2 onderdrukt. Onder normale omstandigheden fungeert dit eiwit als een schakelaar die de natuurlijke antioxidantverdediging van het lichaam inschakelt, waardoor de instabiele moleculen die cellulaire schade veroorzaken, worden geneutraliseerd. In de gewonde hersenen daalde het niveau van dit beschermende eiwit echter met ongeveer de helft, waardoor de bloedvatcellen kwetsbaar werden voor oxidatieve stress. Dit verlies van bescherming was niet slechts een bijproduct van het letsel; het leek een direct gevolg te zijn van het mechanische trauma, aangezien dezelfde daling in het niveau van het beschermende eiwit optrad wanneer gezonde menselijke hersenbloedvatcellen in een laboratoriumschaalbak werden uitgerekt om het letsel na te bootsen.

Met het verzwakte beschermende eiwit begonnen de cellen een ander gedrag te vertonen. Ze begonnen hoge concentraties ICAM-1 te produceren, het kleverige molecuul dat dient als landingsplaats voor immuuncellen. De onderzoekers observeerden dat wanneer het beschermende eiwit ontbrak, de hoeveelheid van dit kleverige molecuul drastisch toenam, nog voordat de immuuncellen arriveerden. Om te bewijzen dat dit kleverige molecuul de sleutel tot het probleem was, maakte het team gebruik van muizen die genetisch gemanipuleerd waren om het te missen. Wanneer deze muizen een hersenletsel opliepen, konden de immuuncellen niet aan de bloedvaten hechten en slaagden ze er niet in om het hersenweefsel binnen te dringen. In contrast hiermee vertoonden muizen die het beschermende eiwit misten een enorme piek in de instroom van immuuncellen, wat leidde tot een doorbraak van de bloed-hersenbarrière die veel erger was dan bij normale muizen. Dit bevestigde dat het verlies van het beschermende eiwit de productie van het kleverige molecuul aanjaagt, wat op zijn beurt de deur opent voor de immuuninvasie.

De studie ging een stap verder door te identificeren wat de binnendringende immuuncellen daadwerkelijk doen zodra ze binnen zijn. De onderzoekers ontdekten dat de aankomst van neutrofielen, een specif kind van witte bloedcellen, de vorming van neutrofiele extracellulaire vallen triggerde. Dit zijn webachtige structuren bestaande uit DNA en toxische enzymen die de cellen vrijgeven om bacteriën te vangen en te doden, maar in de hersenen fungeren ze als een wapen van massavernietiging tegen gezond weefsel. De vorming van deze vallen was sterk afhankelijk van de aanwezigheid van het kleverige molecuul; zonder het vormden de vallen zich niet. Bovendien toonde de studie aan dat de afwezigheid van het beschermende eiwit de vorming van deze vallen veel intenser maakte. Toen de onderzoekers de vorming van deze vallen blokkeerden in de muizen, werd de schade aan de bloedvatwanden aanzienlijk verminderd, wat bewees dat deze giftige webben een belangrijke oorzaak zijn van de instorting van de barrière.

De gevolgen van deze moleculaire cascade beperkten zich niet tot de bloedvaten; ze strekten zich uit tot het gedrag en de functie van de dieren. De onderzoekers testten de muizen op taken die balans, geheugen en het vermogen vereisten om een doolhof te navigeren. De muizen die het beschermende eiwit misten, presteerden slecht op al deze tests en vertoonden significante motorische tekorten en geheugenverlies na het letsel. De muizen die echter het kleverige molecuul misten, presteerden veel beter en behielden hun evenwicht en geheugenskills ondanks het letsel. Dit suggereert dat de keten van gebeurtenissen, beginnend met het verlies van het beschermende eiwit en eindigend met de immuuninvasie, direct verantwoordelijk is voor de langdurige cognitieve en fysieke beperkingen die men ziet na hersentrauma.

Door de verbanden te leggen tussen een beschermend eiwit, een kleverig oppervlakmolecuul en de giftige webben die door immuuncellen worden vrijgegeven, biedt dit onderzoek een helder beeld van hoe een hersenletsel uit de hand loopt. Het onthult dat de eigen verdedigingsmechanismen van de hersenen kunnen worden gekaapt door oxidatieve stress, wat leidt tot een zelfdestructieve cyclus van ontsteking. De bevindingen suggereren dat therapieën gericht op het stimuleren van de activiteit van het beschermende eiwit of het blokkeren van het kleverige molecuul potentieel deze cyclus kunnen stoppen, waardoor de integriteit van de bloed-hersenbarrière behouden blijft en de schade veroorzaakt door het immuunsysteem wordt beperkt. Hoewel deze resultaten bij muizen en celculturen zijn waargenomen, bieden ze een veelbelovende nieuwe richting voor het begrijpen en behandelen van de complexe nasleep van traumatisch hersenletsel.