Oncohistone inhibition reshapes tumor-microenvironment communication in Diffuse Midline Glioma (DMG)

Diffuus middenlijn-glioom is een verwoestend type hersenkanker dat jonge kinderen treft. Deze tumoren groeien in het centrum van de hersenen, in gebieden zoals de hersenstam die de ademhaling en hartslag aansturen, waardoor chirurgie onmogend is. Decennialang hebben artsen geprobeerd een behandeling te vinden die werkt, waarbij ze zich voornamelijk hebben vertrouwd op bestraling die slechts tijdelijke verlichting biedt. De kernoorzaak van deze ziekte ligt in een specifieke fout in de instructiehandleiding van de cel. Binnen elke cel is DNA gewikkeld rond spoelen die histonen worden genoemd, die helpen bij het organiseren van genetische informatie. In deze tumoren is een deel van het histon-eiwit gemuteerd, wat werkt als een kapotte schakelaar die de cel in een eeuwige staat van groei houdt en voorkomt dat deze rijpt tot een normale, gezonde cel. Hoewel wetenschappers wisten dat deze mutatie essentieel was voor het starten van de kanker, begrepen zij niet volledig hoe de tumor in leven werd gehouden zodra deze eenmaal gevestigd was, of hoe de tumor interageerde met het gezonde hersenweefsel eromheen.

Een team onderzoekers aan de Universiteit van Michigan zette zich in om deze vragen te beantwoorden door een nieuw soort model te bouwen waarmee ze de kankerverwekkende mutatie naar wens aan en uit kunnen zetten. In plaats van alleen tumoren te bestuderen die al bestaan, creëerden zij cellen en muizen waarin het gemuteerde histon kon worden uitgeschakeld, waardoor de primaire drijfveer van de kanker effectief werd verwijderd nadat de tumor al gevormd was. Deze aanpak stelde hen in staat te observeren wat er gebeurde wanneer de tumor zijn meest kritieke instrument verloor. Ze ontdekten dat wanneer de mutatie actief was, de kankercellen niet alleen op zichzelf groeiden; ze herstructureerden actief de hersenen om hen heen. De tumorcellen reikten uit en vormden directe, fysieke verbindingen met gezonde zenuwcellen, waarbij ze in feite de natuurlijke elektrische signalen van de hersenen kapten om hun eigen expansie te voeden.

Wanneer de onderzoekers de mutatie in deze gevestigde tumoren uitschakelden, veranderde het gedrag van de kanker drastisch. De tumorcellen stopten met communiceren met de zenuwcellen en begonnen meer te lijken op normale, volwassen hersencellen. Ze verloren hun vermogen om de complexe netwerken te vormen die hen in staat stelden om zich te voeden met de elektrische activiteit van de hersenen. Specifiek toonde de studie aan dat de actieve mutatie de tumor aanmoedigde om glutamaat op te zuigen, een chemische boodschapper die door zenuwcellen wordt gebruikt om signalen te verzenden. Door dit chemische middel op te zuigen, gebruikten de tumorcellen de energie van de zenuwsignalen om te vermenigvuldigen. Zodra de mutatie werd verwijderd, werd deze verbinding verbroken. De tumorcellen konden niet langer putten uit het zenuwnetwerk en de gezonde zenuwcellen begonnen weer met elkaar te communiceren, wat een meer normaal patroon van activiteit in het hersenweefsel herstelde.

De onderzoekers keken ook naar hoe het immuunsysteem op deze veranderingen reageerde. In de tumoren waar de mutatie actief was, waren de aanwezige immuuncellen grotendeels onderdrukt, niet in staat om de kanker aan te vallen. Echter, toen de mutatie werd uitgeschakeld, veranderde de omgeving. De immuuncellen begonnen effectiever met elkaar te communiceren en de tumor verloor haar vermogen om zich te verbergen voor de natuurlijke verdediging van het lichaam. Hoewel het uitschakelen van de mutatie de muizen in de meest agressieve modellen niet onmiddellijk genas, maakte het de tumoren kleiner en gevoeliger voor bestraling. Dit suggereert dat de mutatie niet alleen een vonk is die het vuur start, maar een continue motor die de groei van de tumor en haar vermogen om haar omgeving te manipuleren aandrijft.

Deze bevindingen bieden een nieuw perspectief op de behandeling van deze moeilijke ziekte. In plaats van te proberen de vele downstream-effecten van de mutatie aan te pakken, wat moeilijk is gebleken, suggereert de studie dat het direct aanpakken van de mutatie zelf het volledige ondersteuningssysteem van de tumor kan verstoren. Door de link tussen de kankercellen en de gezonde zenuwcellen door te snijden, kan het mogelijk zijn de tumor te verhongeren van de signalen die zij nodig heeft om te overleven. De onderzoekers ontwikkelden deze instrumenten om dit idee te testen, en lieten zien dat zelfs in een gevestigde tumor het verwijderen van de drijfveer het hele milieu kan hervormen, waardoor een chaotische, agressieve massa verandert in iets dat zich meer als normaal weefsel gedraagt. Dit werk biedt een sterke reden om therapieën na te streven die deze specifieke genetische fout direct kunnen uitschakelen, wat potentieel een pad opent naar behandelingen die werken door het natuurlijke evenwicht van de hersenen te herstellen.