CA3 sparsity stabilises high-connectivity recurrent autoassociation: complementary binary and spiking computational modes in a DG->CA3 model

Het vermogen van de hersenen om te onthouden is gebouwd op een delicaat evenwicht tussen twee tegenovergestelde taken. Om een nieuwe herinnering op te slaan, moet de hersenen deze eerst onderscheiden van soortgelijke ervaringen uit het verleden, om er zeker van te zijn dat een nieuwe gebeurtenis niet wordt verward met een oude. Dit proces, bekend als patroonscheiding (pattern separation), werkt als een archiefsysteem dat soortgelijke documenten in verschillende mappen houdt. Zodra een herinnering is opgeslagen, moeten de hersenen in staat zijn deze op te halen, zelfs als ze slechts een vage of onvolledige aanwijzing krijgen. Dit ophaalproces, patroonvoltooiing (pattern completion) genoemd, zorgt ervoor dat een enkele geur of een fragment van een geluid een hele scène weer tot leven kan brengen. Deze twee operaties vinden plaats in naburige regio's van de hippocampus, een zeepaardvormige structuur diep in de hersenen. De eerste regio, de gyrus dentatus, voert de scheiding uit, terwijl de tweede regio, gebied CA3, de voltooiing uitvoert.

Decennialang hebben wetenschappers gedebatteerd over hoe de CA3-regio erin slaagt om herinneringen zo betrouwbaar op te halen. De sleutel tot dit debat ligt in de vraag hoe dicht de neuronen in dit gebied met elkaar verbonden zijn. Sommige metingen suggereren dat deze verbindingen zeldzaam zijn, terwijl andere, met behulp van geavanceerdere beeldvorming, suggereren dat ze tien keer gebruikelijker zijn. Deze onenigheid heeft onderzoekers doen afvragen: helpt het hebben van meer verbindingen de hersenen om herinneringen op te roepen, of veroorzaakt het chaos? Een nieuwe studie door Tadanobu Chuyo Kamijo en collega's gebruikt computersimulaties om dit conflict op te lossen. Ze ontdekten dat het antwoord volledig afhangt van hoe de neuronen zich gedragen. Als de neuronen zeer stil en schaars worden gehouden, werkt een hoog verbonden netwerk prachtig. Maar als de neuronen te actief worden, zorgt diezelfde hoge connectiviteit ervoor dat het systeem instort, waardoor het onmogelijk wordt om één herinnering van de andere te onderscheiden.

De onderzoekers bouwden een gedetailleerd computermodel van het pad van de gyrus dentatus naar de CA3 om te testen hoe deze systemen met geheugen omgaan onder verschillende omstandigheden. Ze creëerden twee versies van de CA3-regio om verschillende manieren te representeren waarop wetenschappers het hebben gemodelleerd. Eén versie gebruikte een vereenvoudigde, binaire benadering waarbij neuronen strikt "aan" of "uit" zijn, wat een systeem met harde grenzen aan de activiteit vertegenwoordigt. De andere versie gebruikte een realistischer 'spiking'-model, waarbij neuronen elektrische signalen afvuren en hun eigen activiteit reguleren door een balans tussen excitatie en inhibitie, vergelijkbaar met een echt biologisch netwerk. Vervolgens voedden ze beide versies met een stroom aan inputs en testten ze hun vermogen om onvolledige herinneringen te voltooien terwijl ze het aantal verbindingen tussen neuronen varieerden.

De resultaten toonden een opvallend verschil tussen de twee modellen. In de vereenvoudigde binaire versie hielp het verhogen van het aantal verbindingen altijd. Hoe meer links de neuronen hadden, hoe beter het systeem werd in het ophalen van volledige herinneringen uit gedeeltelijke aanwijzingen. Dit suggereert dat als de hersenen werken met strikte grenzen aan de activiteit, het hebben van een dicht web van verbindingen een duidelijk voordeel is. Echter, het meer realistische spiking-model vertelde een ander verhaal. In deze versie hielp het verhogen van de verbindingen slechts tot op een bepaald punt. Zodra het aantal verbindingen te groot werd in verhouding tot het aantal actieve neuronen, faalde het systeem. De herinneringen werden niet alleen een beetje wazig; ze stortten volledig in. Het netwerk werd niet langer in staat om verschillende opgeslagen patronen te onderscheiden, waardoor de herinnering effectief verloren ging.

De studie identificeerde een specifieke regel die aan deze mislukking ten grondslag ligt. Het systeem blijft alleen stabiel wanneer het product van het aantal actieve neuronen en het aantal verbindingen per neuron onder een bepaalde drempelwaarde blijft. In eenvoudige termen: als de neuronen te vaak vuren, zorgt het hoge aantal verbindingen ervoor dat ze allemaal tegelijk oplichten, waardoor de onderscheidende patronen van de herinnering vervagen. De onderzoekers ontdekten dat deze instorting plaatsvindt, zelfs als het netwerk probeert te compenseren door zijn interne remmen, de inhibitie, te versterken. De mislukking is geen ongecontroleerde explosie van activiteit, maar een verlies van specificiteit waarbij de hersenen niet langer het verschil kunnen zien tussen de ene en de andere herinnering. Dit verklaart waarom de hersenen de activiteit van CA3-neuronen waarschijnlijk zeer laag houden, waarbij slechts ongeveer twee tot vijf procent van hen op elk gegeven moment actief is. Deze extreme schaarste is de voorwaarde die een hoog verbonden netwerk in staat stelt te functioneren zonder uit elkaar te vallen.

Het team onderzocht ook hoe volwassen neurogenese, de geboorte van nieuwe neuronen in de volwassen hersenen, in dit plaatje past. Nieuwe neuronen staan erom bekend dat ze minder prikkelbaar zijn dan volwassen neuronen, wat potentieel de delicate balans van het netwerk kan verstoren. De simulaties toonden aan dat als deze nieuwe neuronen simpelweg actiever zouden worden zonder de verbindingen te veranderen, ze het systeem over de rand zouden duwen, waardoor het geheugennetwerk zou instorten. Echter, als deze nieuwe neuronen ook remmende cellen zouden rekruteren om het netwerk te helpen bedaren, hielpen ze de het systeem juist te stabiliseren. Dit suggereert dat de methode van de hersenen om nieuwe cellen te integreren cruciaal is: als de nieuwe cellen helpen om de algehele activiteit laag te houden, beschermen ze het geheugen; als ze alleen maar ruis toevoegen, vernietigen ze het.

Dit werk herformuleert het langlopende debat over hoeveel verbindingen er in de CA3-regio bestaan. De onenigheid tussen lage en hoge schattingen is mogelijk geen tegenstrijdigheid in meting, maar een reflectie van verschillende operationele modi. Als de hersenen vertrouwen op een schaarse, gecontroleerde code, kunnen ze een zeer hoge dichtheid aan verbindingen ondersteunen, wat overeenkomt met de hogere schattingen. Als de code minder schaars zou zijn, zouden de hersenen veel minder verbindingen nodig hebben om chaos te voorkomen. De studie suggereert dat het vermogen van de hersenen om herinneringen op te halen niet alleen gaat over het hebben van het juiste aantal draden, maar over het houden van het verkeer op die draden licht genoeg om een file te voorkomen. Door de activiteit schaars te houden, kunnen de hersenen een rijk, hoog verbonden netwerk in stand houden dat in staat is tot stabiele en precieze herinneringsretrieval.