STAT1 sets microglial neutral-lipid content independently of lipid-handling transcriptional programs

In de hersenen vormt een uitgebreid netwerk van immuuncellen, bekend als microglia, de eerste verdedigingslinie van het centrale zenuwstelsel. Deze cellen patrouilleren voortdurend door het weefsel, waarbij ze afvalstoffen opruimen en reageren op letsel of infectie. Wanneer ze een dreiging detecteren, gaan ze over naar een geactiveerde staat, waarbij ze van vorm veranderen en chemische signalen afgeven om een respons te coördineren. Recent onderzoek heeft aangetoond dat deze activatie niet alleen over ontsteking gaat; het is ook diep verbonden met hoe deze cellen vet beheren. Microglia slaan neutrale vetten op in kleine interne druppeltjes, vergelijkbaar met hoe een voorraadkast voedsel opslaat, en de hoeveelheid vet die ze vasthouden, verandert afhankelijk van of ze in rust zijn of een ziekte bestrijden. Wetenschappers vermoedden al lang dat de genen die de immuunrespons aansturen, ook bepalen hoe deze cellen met vet omgaan, uitgaande van de aanname dat als een cel zijn ontstekingsschakelaars inschakelt, deze ook specifieke programma's moet inschakelen om vet op te slaan of te verbranden. De vraag was of deze twee processen — het activeren van het immuunsysteem en het beheer van de vetvoorraad — samen vastzaten in één enkel, voorspelbaar pakket.

Een team onderzoekers aan de Aarhus Universiteit in Denemarken zette zich in om dit verband te testen door zich te richten op een specifiek eiwit genaamd STAT1. Dit eiwit is een meesterregulator die cellen helpt te reageren op ontstekingssignalen; het fungeert in essentie als een schakelaar die de genen inschakelt die nodig zijn om infecties te bestrijden. De wetenschappers wilden zien of het verwijderen van deze schakelaar ook de manier waarop microglia hun vetvoorraden beheren zou veranderen. Ze begonnen met het bestuderen van muizen die genetisch gemanipuleerd waren om het gen voor STAT1 te missen. Met behulp van geavanceerde sequencingtechnieken om de genetische activiteit van duizenden individuele hersencellen te lezen, brachten ze de verschillende toestanden waarin deze cellen zich konden bevinden in kaart. Ze ontdekten dat zonder STAT1 het gedrag van de microglia significant veranderde. De cellen die normaal gesproken reageren op ontsteking werden zeldzaam, terwijl de rustende, homeostatische cellen gebruikelijker werden. Nog verrassender was dat de genetische programma's voor het beheer van vet niet simpelweg stopten met functioneren. In plaats daarvan reorganiseerden de cellen hun instructies voor vetbeheer op een complexe manier, waarbij sommige vetgerelateerde genen omlaag gingen en andere juist omhoog gingen. Dit suggereerde dat STAT1 het vetbeheer niet controleert met één enkele, uniforme opdracht, maar eerder het hele landschap van hoe de cel zijn lipiden beheert, hervormt.

Om te begrijpen of dit een direct effect was of een bijeffect van de verandering in de algemene staat van de cellen, keken de onderzoekers naar een verwant eiwit genaamd IRF1, dat gewoon stroomafarts van STAT1 werkt. Ze ontdekten dat muizen die IRF1 missen, een vergelijkbaar, zij het iets verschillend, patroon van veranderingen vertoonden. Het missen van beide eiwitten leidde tot een vermindering van het vermogen van de cellen om op ontsteking te reageren en tot een reorganisatie van de genen voor vetbeheer. Echter, toen de onderzoekers de fysieke toegankelijkheid van het DNA onderzochten — de delen van de genetische code die open en klaar zijn om gelezen te worden — vonden ze een verwarrende discrepantie. Ondanks dat het DNA bij de locaties van vetgerelateerde genen toegankelijker werd, werden de genen zelf niet altijd geactiveerd. Sterker nog, sommige genen die minder actief waren, hadden juist meer open DNA rondom zich. Dit gaf aan dat het simpelweg openen van de genetische deur niet garandeert dat de cel ook door de deur stapt om vetverwerkende eiwitten te produceren. De relatie tussen de genetische instructies en de werkelijke vetinhoud was veel complexer dan een eenvoudige aan/uit-schakelaar.

Het team ging vervolgens over naar levende cellen in een petrischaal om te zien wat er gebeurde wanneer STAT1 snel werd verwijderd, in plaats van te wachten tot de muizen zonder het gen zouden opgroeien. Ze gebruikten een techniek om het STAT1-gen in primaire muircroglia te deactiveren en observeerden wat er gebeurde. Het resultaat was opmerkelijk: wanneer STAT1 werd verwijderd, verloren de cellen daadwerkelijk hun neutrale vetgehalte. Ze bevatten minder vet in hun interne druppeltjes. Toch begonnen de cellen tegelijkertijd genen aan te zetten die bedoeld zijn om hen te helpen vet op te nemen en op te slaan. Het was alsof de cel instructies riep om "meer vet te grijpen", terwijl de voorraadkast tegelijkertijd leeg werd gemaakt. Om te testen of dit slechts een reactie op stress was, stimuleerden de onderzoekers de cellen met ontstekingssignalen of met een medicijn dat ontworpen is om vetopslag te triggeren. In beide gevallen reageerden de cellen door de verwachte genetische programma's aan te zetten, maar hun vetgehalte daalde nog steeds of steeg niet. De genetische instructies en de werkelijke hoeveelheid vet in de cel bewogen in tegengestelde richtingen, wat bewees dat men niet simpelweg naar de genetische activiteit van een cel kan kijken en ervan uit kan gaan dat men weet hoeveel vet deze bevat.

De onderzoekers controleerden ook of dit gedrag consistent was over verschillende soorten cellen. Toen ze hetzelfde experiment uitvoerden op een menselijke cellijn die lijkt op microglia, was het resultaat precies het tegenovergestelde. In deze menselijke cellen veroorzaakte het verwijderen van STAT1 een toename van het vetgehalte, niet een afname. Dit bevinding was cruciaal omdat het aantoonde dat de link tussen ontsteking, genetica en vetopslag geen vaste regel is die overal geldt. In plaats daarvan hangt het volledig af van de specifieke omgeving en de unieke geschiedenis van de cel. Dezelfde genetische verandering leidde tot tegenovergestelde uitkomsten in verschillende cellulaire contexten.

Ten slotte bekeken het team gegevens van menselijke patiënten met de ziekte van Alzheimer en multiple sclerose om te zien of deze patronen in echte ziekten voorkwamen. Ze vonden dat er in de hersenen van patiënten inderdaad microglia aanwezig waren die zowel het ontstekingsgevoelige STAT1-eiwit als het vetbehandelende gen APOE tot expressie brachten. Deze cellen verschenen in verschillende stadia van de ziekte en in verschillende delen van de hersenen, wat suggereert dat het samenbestaan van ontsteking en vetbehandelingsprogramma's een echt kenmerk is van neurodegeneratieve ziekte. De sterkte van deze verbinding varieerde echter afhankelijk van de specifieke staat van de cel en het stadium van de ziekte.

De studie concludeert dat de manier waarop microglia hun vet beheren, geen eenvoudige reflectie is van hun ontstekingsstatus. De genetische programma's die het vetbeheer controleren en de fysieke hoeveelheid vet die in de cel wordt opgeslagen, kunnen van elkaar ontkoppeld zijn en onafhankelijk van elkaar bewegen. Een cel kan zijn vetopslaggen activeren terwijl hij vet verliest, of hij kan vet vasthouden zonder de verwachte genetische signalen te activeren. Dit betekent dat wetenschappers er niet vanuit kunnen gaan dat ze de metabole staat van een cel kennen door enkel de genetische activiteit te lezen. De relatie tussen wat een cel zegt te doen en wat hij daadwerkelijk doet, is veel fluïder en contextafhankelijker dan voorheen gedacht, wat een nieuwe laag van complexiteit toevoegt aan ons begrip van hoe het immuunsysteem van de hersenen werkt in gezondheid en ziekte.