ABCB1-Mediated Drug Efflux Drives Resistance to VpreB1-Targeted Antibody-Drug Conjugates in B-cell Lymphoblastic Leukemia

Leukemie is een vorm van kanker in het bloed en het beenmerg, waarbij het lichaam te veel onrijpe witte bloedcellen produceert die infecties niet kunnen bestrijden. Voor kinderen en jongvolwassenen met een specifiek type genaamd B-cel acute lymfoblastaire leukemie, heeft de moderne geneeskunde krachtige middelen ontwikkelt om de ziekte te behandelen. De meest veelbelovende hiervan zijn antilichaam-drug-conjugaten, die werken als geleide raketten. Wetenschappers ontwerpen een speciaal antilichaam om een specifiek doelwit op het oppervlak van de kankercellen te vinden, en koppelen daar vervolgens een kleine dosis gif aan. Het antilichaam brengt het gif direct in de kankercel, waardoor het omliggende gezonde weefsel wordt gespaard. Hoewel deze behandelingen veel levens hebben gered, reageren sommige patiënten niet, of keert hun kanker terug na een aanvankelijk succes. Begrijpen waarom deze krachtige wapens soms falen, is de sleutel om ze voor iedereen te laten werken.

Een team van onderzoekers aan de University of Minnesota en andere instellingen onderzocht onlangs waarom een nieuwe, experimentele geleide raket bepaalde hardnekkige leukemiecellen niet wist te doden. Ze hadden een behandeling ontwikkeld die zich richt op een eiwit genaamd VpreB1, dat zich op het oppervlak van vroege B-cellen en de kankercellen die daaruit groeien, bevindt. In veel laboratoriummodellen werkte deze behandeling briljant, waarbij de kankercellen werden vernietigd en dieren in experimenten werden genezen. Echter, ze merkten dat twee specifieke typen leukemiecellen, die bekendstaan als zeer agressief en moeilijk te behandelen, volledig ongedeerd bleven door het medicijn. De wetenschappers zetten zich in om te ontdekken welk geheim schild deze resistente cellen gebruikten om te overleven.

De onderzoekers controleerden eerst of de kankercellen simpelweg gestopt waren met het tonen van het doelwit-eiwit op hun oppervlak, wat het de geleide raket onmogelijk zou maken om het doelwit te vinden. Ze controleerden ook of de cellen er niet in slaagden het medicijn binnen te nemen zodra het zich had gehecht. Beide mogelijkheden werden uitgesloten. De resistente cellen vertoonden nog steeds duidelijk het doelwit-eiwit en ze slaagden er ook in de antilichaam en het eraan gekoppelde gif naar binnen te trekken. Het probleem lag niet bij de levering, maar bij wat er gebeurde nadat het gif was aangekomen. Binnen de cel ontdekten de onderzoekers dat de resistente leukemiecellen waren uitgerust met een hoog aantal moleculaire pompen. Deze pompen werken als uitsmijters bij een club, die constant het giftige medicijn opsporen en het weer uit de cel trappen voordat het enige schade kan aanrichten.

Deze pomp is een eiwit dat bekend staat als ABCB1, of P-glycoproteïne, die beroemd is in de wereld van het kankeronderzoek omdat het tumoren helpt resistent te zijn tegen chemotherapie. De studie toonde aan dat de resistente cellen veel hogere niveaus van deze pomp hadden vergeleken met de gevoelige cellen. Om te bewijzen dat deze pomp de werkelijke oorzaak van de resistentie was, voerden de wetenschappers een eenvoudige maar krachtige test uit. Ze voegden een chemische blokker toe aan de resistente cellen, wat de pompen effectief band aan de hand legde en ze stopte met werken. Zodra de pompen werden geneutraliseerd, werden de kankercellen onmiddellijk weer kwetsbaar. Het medicijn in de vorm van een geleide raket, dat eerder nutteloos was geweest, doodde de cellen plotseling net zo effectief als bij de gevoelige cellen. De onderzoekers bevestigden dit ook door gevoelige cellen te dwingen extra pompen te bouwen; deze nieuw resistente cellen overleefden de behandeling, maar alleen totdat de pompen werden geblokkeerd.

Het team onderzocht ook of deze resistentie specifiek was voor hun nieuwe medicijn of een algemeen kenmerk van deze cellen. Ze ontdekten dat de pompen inderdaad andere veelvoorkomende chemotherapiemedicijnen naar buiten werkten, maar dat ze niet in staat waren om een andere klasse van gifstoffen te verwijderen. Wanneer de onderzoekers de resistente cellen testten tegen twee alternatieve toxische agentia die de pompen niet herkennen, stierven de cellen gemakkelijk. Dit suggerekt dat de resistentie geen algemene zwakte van de kanker is, maar een specifieke verdediging tegen medicijnen die de pompen kunnen grijpen en uitwerpen. De studie keek ook naar echte patiëntmonsters en vond dat hoewel veel kinderen met deze leukemie een bepaald niveau van deze pompen hebben, de hoeveelheid sterk varieert van persoon tot persoon, waarbij sommigen zeer hoge niveaus hebben die kunnen verklaren waarom standaardbehandelingen voor hen falen.

De bevindingen bieden twee duidelijke wegen voorwaarts om de behandeling te verbeteren. Een optie is om het medicijn van de geleide raket te combineren met een medicijn dat deze pompen blokkeert, zodat het gif lang genoeg in de kankercel blijft om te werken. De andere optie is om het gif in de geleide raket te vervangen door een ander type toxine dat de pompen niet kunnen herkennen of uitwerpen. Beide strategieën rusten op dezelfde inzichten: de kankercellen verstoppen zich niet voor de aanval, noch falen ze in het opnemen ervan; ze zijn simpelweg te goed in het terugwerpen van het wapen. Door dit specifieke mechanisme te begrijpen, kunnen artsen en wetenschappers betere combinaties ontwerpen om de verdediging van de meest hardnekkige vormen van leukemie te overwinnen, waardoor een mislukte behandeling wordt omgezet in een genezing.