Extracellular Vesicles Derived from L-MYC Neural Stem Cells Mediate Neuroprotection in 3D Models of Chemotherapy- and Radiation-Induced Neurotoxicity

Voor veel kankeroverlevers is de strijd tegen de ziekte slechts het eerste hoofdstuk. Zelfs nadat de tumor is verdwenen, kunnen de behandelingen die hun levens hebben gered—krachtige medicijnen en gerichte bestraling—een stille, sluimerende schade aan de hersenen achterlaten. Dit uit zich vaak in problemen met het geheugen, de concentratie of de denksnelheid, een conditie die jarenlang kan aanhouden. Wetenschappers weten al lang dat deze therapieën gezonde hersencellen kunnen beschadigen, maar het bestuderen van de exacte wijze waarop dit gebeurt, is moeilijk gebleken. Traditionele laboratoriummodellen maken vaak gebruik van platte cellagen die zich niet gedragen als het complexe, driedimensionale weefsel dat zich in een menselijk hoofd bevindt. Bovendien vertrouwen de meeste bestaande modellen op dierlijke cellen, die de menselijke biologie niet altijd perfect evenaren. Om de schade echt te begrijpen en manieren te vinden om deze te herstellen, hebben onderzoekers een menselijk systeem nodig dat de werkelijke architectuur van de hersenen nabootst, waardoor ze de schade kunnen zien ontvouwen en potentiële geneesmiddelen kunnen testen in een omgeving die aanvoelt als het menselijk lichaam.

In een recente studie hebben wetenschappers dit gat gedicht door in een laboratoriumschaaltje een miniatuur, driedimensionaal menselijk hersenweefsel te bouwen. Ze begonnen met een specifiek type stamcel, wat onrijpe cellen zijn die in veel verschillende celtypen kunnen veranderen, en kweekten deze in een dikke, gelachtige substantie die de cellen dwingt zich te organiseren in een complexe structie. Dit proces produceerde van nature een mix van neuronen, de cellen die verantwoordelijk zijn voor het verzenden van signalen, samen met astrocyten en oligodendrocyten, wat ondersteunende cellen zijn die de neuronen beschermen en isoleren. Dit creëerde een klein, levend stuk menselijk neuraal weefsel dat onderzoekers als testbed konden gebruiken. Vervolgens stelden ze dit weefsel bloot aan twee veelvoorkomende kankerbehandelingen: een chemotherapiemedicijn genaamd methotrexaat en ioniserende straling. Zoals verwacht veroorzaakten beide behandelingen aanzienlijke schade. De neuronen verloren hun ingewikkelde vertakte vormen en de populaties ondersteunende cellen krompen, wat de schade weerspiegelt die wordt gezien bij patiënten die lijden aan door behandeling veroorzaakte cognitieve achteruitgang.

De onderzoekers vroegen zich vervolgens af of deze schade ongedaan gemaakt kon worden. In plaats van nieuwe cellen toe te voegen, wat risico's van afstoting of tumorgroei met zich meebrengt, testten ze een celvrije benadering met behulp van piepkleine blaasjes die door de oorspronkelijke stamcellen worden uitgescheiden, bekend als extracellulaire vesicles. Deze vesicles fungeren als natuurlijke pakketjes voor de levering van boodschappen en materialen van de ene cel naar de andere. Toen het beschadigde hersenweefsel werd behandeld met deze vesicles, begon de schade te genezen. De neuronen begonnen hun complexiteit te herwinnen en de aantallen ondersteunende cellen herstelden zich. Om te begrijpen wat er binnen de cellen gebeurde, analyseerde het team de genetische activiteit van het weefsel. Ze ontdekten dat de straling een chaotische reactie had getriggerd, waarbij genen gerelateerd aan ontsteking, DNA-schade en cellulaire stress werden geactiveerd. Na de behandeling met de vesicles werden deze schadelijke genetische programma's echter tot rust gebracht en keerde het weefsel terug naar een gezondere staat.

De studie toont aan dat dit nieuwe driedimensionale model, gemaakt van menselijke stamcellen, een betrouwbare manier is om te bestuderen hoe kankertherapieën de hersenen beschadigen en hoe die schade te herstellen. Het laat zien dat deze kleine vesicles van deze stamcellen kunnen fungeren als een krachtige, celvrije therapie om de balans te herstellen in beschadigd hersenweefsel. Hoewel dit werk in een laboratoriumsetting is uitgevoerd en nog niet bij mensen, biedt het een duidelijk pad voorwaarts. Door te bewijzen dat deze vesicles de stress en ontsteking die door straling en chemotherapie worden veroorzaakt, kunnen kalmeren, hebben de onderzoekers een veelbelovende kandidaat geïdentificeerd voor een toekomstige behandeling die kankeroverlevers kan helpen hun geest te beschermen tegen de bijwerkingen van levensreddende therapieën.