Differential Biofilm Susceptibility and Potent Isavuconazole Post-Antifungal Effect Distinguish Cutaneotrichosporon dermatis from Trichosporon asahii

In de microscopische wereld van menselijke infecties zijn niet alle indringers gelijk aan elkaar. Sommigen zijn beruchte moordenaars, terwijl anderen opportunistische bewoners zijn die pas toeslaan wanneer de verdediging van een gastheer is verzwakt. Onder de schimmels die problemen kunnen veroorzaken in ziekenhuizen, bevindt zich een groep gistachtige organismen die lang taxonomisch verward zijn en vaak met elkaar worden verward, ondanks dat ze verschillende gedragingen en risico's hebben. Een van deze, een schimmel die bekend staat om het veroorzaken van een specifiek type allergische longreactie in de zomer, is onlangs ook in het bloed van kwetsbare patiënten aangetroffen. Het begrijpen van welke soort precies aanwezig is, is cruciaal, omdat de behandelingen die voor de één werken, voor de ander kunnen falen. Wetenschappers vertrouwen op genetische sequentiebepaling om deze look-alikes uit elkaar te houden, en ze gebruiken levende modellen, van insecten tot menselijke cellen, om te testen hoe gevaarlijk de schimmel is en welke medicijnen deze kunnen stoppen.

In een recente studie onderzochten onderzoekers een specifieke stam van de schimmel, Cutaneotrichosporon dermatis, die werd gevonden in het sputum en het bloed van een patiënt wiens immuunsysteem was verzwakt door hooggedoseerde steroïdbehandeling. Dit organisme was voorheen vooral bekend als een oorzaak van zomerse type hypersensitiviteitspneumonitis, een allergische longconditie, maar de capaciteit om ernstige, invasieve infecties bij mensen te veroorzaken was niet goed begrepen. Het team zette zich in om de schimmel met zekerheid te identificeren, te observeren hoe deze groeit en zich gedraagt, en te testen hoe goed diverse antifungale medicijnen deze kon doden of kon stoppen met het vormen van beschermende lagen die biofilms worden genoemd. Ze vergeleken hun bevindingen direct met Trichosporon asahii, een verwante soort die een bekende en gevaarlijke pathogeen is in ziekenhuisomgevingen.

De eerste uitdaging was simpelweg het benoemen van de indringer. Standaard laboratoriumtests met behulp van massaspectrometrie, een techniek waarbij organismen worden geïdentificeerd op basis van hun chemische vingerafdruk, slaagden er niet in om deze schimmel te onderscheiden van een nauw verwante soort genaamd Cutaneotrichosporon mucoides. Om dit op te lossen, stapten de onderzoekers over op DNA-analyse. Ze sequentieerden twee specifieke regio's van de genetische code van de schimmel, de interne getranscribeerde spacer en de intergenische spacer. De resultaten waren duidelijk: het isolaat was definitief Cutaneotrichosporon dermatis. De genetische analyse onthulde ook dat het kijken naar slechts één deel van het DNA niet voldoende was voor zekerheid; een tweede regio bood een veel scherper beeld, waardoor de wetenschappers de schimmel nauwkeurig op de stamboom van verwante soorten konden plaatsen.

Eenmaal geïdentificeerd, observeerde het team hoe de schimmel zich gedroeg onder een microscoop en in een petrischaal. In tegenstelling tot zijn verwant Trichosporon asahii, die groeit op een droge, gerimpelde en filamenteuze wijze, vormde dit nieuwe isolaat gladde, melkachtig witte kolonies die meer leken op typische gisten. Wanneer de schimmel in een vloeibaar medium bij lichaamstemperatuur werd gekweekt, vermenigvuldigde deze zich snel, wat een voorkeur voor warmere condities toonde. Om te testen hoe gevaarlijk het kon zijn, injecteerden de onderzoekers de schimmel in de larven van de wasmot, een standaardmodel voor het bestuderen van infecties in levende wezens. Ze ontdekten dat hoewel de schimmel niet zo onmiddellijk dodelijk was als een schimmel genaamd Rhizopus oryzae, het de larven nog steeds kon doden als er voldoende van werd geïnjecteerd. Hoe meer schimmel zij introduceerden, hoe sneller de larven stierven, wat bewees dat dit organisme de capaciteit heeft om een ernstige, dosisafhankelijke ziekte te veroorzaken.

De studie richtte zich vervolgens op de vraag van de behandeling. De onderzoekers testten een reeks antifungale medicijnen om te zien hoe goed deze de groei van de schimmel stopzetten. De resultaten toonden aan dat de schimmel over het algemeen gevoelig is voor amfotericine B en verschillende medicijnen uit de azoolfamilie, wat veelvoorkomende behandelingen zijn voor schimmelinfecties. Het was echter van nature resistent tegen een klasse medicijnen genaamd echinocandines, die vaak worden gebruikt voor andere soorten gisteninfecties. Een bijzonder interessant gegeven kwam naar voren toen het team keek naar hoe de schimmel biofilms vormde — slijmerige, beschermende gemeenschappen die bacteriën en schimmels bouwen om zichzelf af te schermen van medicijnen. Terwijl de azoolmedicijnen slechts gedeeltelijk effectief waren in het stoppen van de vorming van deze biofilms, waren terbinafine en amfotericine B in staat deze bijna volledig te blokkeren.

Misschien wel de meest veelbelovende ontdekking betrof het medicijn isavuconazol. Wanneer de onderzoekers de schimmel aan dit medicijn blootstelden en het medicijn vervolgens wegwassen, begon de schimmel niet onmiddellijk weer te groeien. In plaats daarvan bleef de groei langdurig onderdrukt. Deze "post-antifungale effect" was veel sterker voor isavuconazol dan voor enig ander getest medicijn, wat suggereert dat dit medicijn de infectie in toom kan houden, zelfs nadat de spiegels van het medicijn in het lichaam zijn gedaald. Bovendien, toen ze terbinafine combineerden met diverse azoolmedicijnen, werkten de twee samen beter dan elk van hen alleen, een fenomeen dat synergie wordt genoemd. Deze combinatiestrategie zou een krachtige nieuwe methode kunnen bieden voor de behandeling van infecties die moeilijk te bestrijden zijn.

De studie concludeert dat hoewel Cutaneotrichosporon dermatis minder agressief is dan sommige andere pathogene schimmels, het een reële bedreiging vormt voor immuungecompromitteerde patiënten. Het kan de bloedbaan binnendringen, beschermende biofilms vormen en een ziekte veroorzaken die zorgvuldige beheersing vereist. Het onderzoek benadrukt dat het identificeren van de specifieke soort essentieel is, aangezien deze anders reageert dan zijn verwanten. De bevindingen suggereren dat behandeling met isavuconazol, of een combinatie van terbinafine en een azoolmedicijn, zeer effectief kan zijn, wat een duidelijke weg biedt voor clinici die geconfronteerd worden met dit specifieke type schimmelinfectie.