Molecular MRI of Neuroinflammation in Alzheimer's Disease using a Folate-targeted Nanoprobe

In de hersenen woedt vaak een stille oorlog, lang voordat de symptomen van de ziekte van Alzheimer duidelijk worden. Dit conflict wordt uitgevochten door microglia, de immuuncellen die in de hersenen verblijven. Normaal gesproken fungeren deze cellen als verzorgers die puin opruimen en neuronen beschermen. Maar bij Alzheimer kunnen ze overactief worden en overgaan in een staat van chronische ontsteking, waardoor ze het weefsel beschadigen dat ze juist bedoeld zijn te beschermen. Deze neuro-inflammatie wordt nu begrepen als een centrale drijfveer van de ziekte, die bijdraagt aan geheugenverlies en cognitieve achteruitgang. Om deze schade te stoppen, hebben wetenschappers een manier nodig om dit in realtime te zien gebeuren. Momenteel is er geen eenvoudige, niet-invasieve methode om dit specifieke type cellulaire woede in een levende hersenpan te visualiseren. Zonder een duidelijk zicht op waar en wanneer deze cellen ontstoken zijn, is het moeilijk om nieuwe medicijnen te testen of te begrijpen hoe de ziekte vordert.

Een team van onderzoekers heeft nu een belangrijke stap gezet naar het oplossen van dit probleem door een nieuwe manier te ontwikkelen om deze ontsteking in beeld te brengen met behulp van magnetische resonantie-imaging, oftewel MRI. Ze richtten zich op een specifieke biologische marker die op het oppervlak van deze boze immuuncellen te vinden is: een eiwit genaamd de foliereceptor. Folium is een vitale voedingsstof, en hoewel de meeste cellen manieren hebben om dit op te nemen, ontdekden de onderzoekers dat de overactieve microglia in de hersenen van Alzheimerpatiënten ongewoon hoge niveaus van deze specifieke receptor vertonen. Door een piepklein, gericht deeltje te creëren dat dit receptor opzoekt, slaagde het team erin om de ontsteking zichtbaar te maken op een MRI-scan. Hun werk, uitgevoerd in muismodellen van de ziekte, suggereert dat deze methode op een dag artsen in staat zal stellen om neuro-inflammatie zonder chirurgie te zien, wat een nieuw venster biedt op de verborgen mechanismen van de ziekte.

De reis begon met een vraag: dragen de microglia die de Alzheimer-ontsteking aanjagen daadwerkelijk deze foliereceptor op hun oppervlak? Om dit te achterhalen, onderzochten de onderzoekers de hersenen van twee verschillende soorten muizen die genetisch gemanipuleerd zijn om Alzheimer-achtige pathologie te ontwikkelen. De ene groep muizen ontwikkelde de karakteristieke eiwitklonters die bekend staan als amyloïde plaques, terwijl de andere groep klonters van een ander eiwit genaamd tau ontwikkelde. Met behulp van een techniek die individuele cellen sorteert en telt, analyseerde het team de immuuncellen in deze hersenen. Ze ontdekten dat in beide typen muizen, de microglia die hoge niveaus van ontstekingschemische stoffen produceerden, inderdaad de foliereceptor droegen. Sterker nog, hoe ontstoken de cel was, hoe meer receptoren deze vertoonde. Dit bevestigde dat de receptor een betrouwbaar signaalpunt is voor het specifieke type immuunactiviteit dat de hersenen bij Alzheimer beschadigt.

Met deze biologische link vastgesteld, begon het team aan de bouw van een instrument om dit van buitenaf te zien. Ze creëerden een nanoprobe, een microscopisch deeltje van ongeveer honderd nanometer groot, ontworpen om te fungeren als een baken voor de MRI-machine. De kern van dit deeltje is een lipide belletje gevuld met een stof die MRI-signalen helderder maakt. Aan de buitenkant van deze bel zijn duizenden kleine foliummoleculen bevestigd. Deze moleculen werken als sleutels, ontworpen om specifelijk in de foliereceptoren op het oppervlak van de ontstoken microglia te passen. Om er zeker van te zijn dat de probe alleen oplicht waar hij zou moeten oplichten, maakten ze ook een controleversie van het deeltje die identiek oogt maar de foliumsleutels mist.

De onderzoekers injecteerden deze deeltjes vervolgens in de aderen van de muizen. Ze wachtten vier dagen om ervoor te zorgen dat eventuele niet-gebonden deeltjes uit de bloedbaan zouden worden weggespoeld, zodat elk signaal dat later werd gezien, alleen afkomstig zou zijn van deeltjes die zich aan hun doelwit hadden gehecht. Toen ze de hersenen met een MRI scanten, waren de resultaten duidelijk. De muizen met Alzheimer-pathologie die de folium-gerichte probe hadden ontvangen, vertoonden een helder, duidelijk signaal in de hersengebieden die bekend staan als aangetast door de ziekte, zoals de cortex en de hippocampus. De helderheid gaf aan dat de probes erin waren geslaagd de ontstoken microglia te vinden en zich eraan te hechten. In contrast hiermee vertoonden de gezonde muizen die dezelfde probe kregen geen enkel signaal, en de zieke muizen die de controleprobe zonder foliumsleutels kregen vertoonden eveneens geen signaal. Dit bewees dat de helderheid niet slechts een algemene reactie was op de injectie, maar een specifieke detectie van het doelwit.

Om te bevestigen wat de MRI precies zag, bekeken de onderzoekers de hersenen onder een microscoop na de scans. Ze ontdekten dat het fluorescerende signaal van de probes perfect overeenkwam met de locaties van de ontstoken microglia en de amyloïde plaques. De probes hadden zich precies verzameld daar waar de immuuncellen het meest actief waren. Dit fysieke bewijs ondersteunde de MRI-beelden en toonde aan dat de technologie niet simpelweg gokte, maar de ontsteking accuraat in kaart bracht. De studie merkte ook op dat, hoewel de foliereceptor goed bekend is bij andere ontstekingsziekten, de rol ervan in Alzheimer tot dit werk een mysterie was. De onderzoekers ontdekten dat beide belangrijke typen foliereceptoren aanwezig waren op deze cellen, hoewel ze zich primair op de bèta-versie concentreerden als de belangrijkste marker.

Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, benadrukken de auteurs voorzichtig dat dit een bewijs van concept is in muizen, en nog geen klinisch hulpmiddel voor mensen. Ze erkennen dat er meer werk nodig is om precies te begrijpen waarom deze cellen de receptor aanzetten en om te garanderen dat de methode werkt in de complexe omgeving van een menselijk brein. Er zijn ook vragen over de vraag of andere celtypen de probe kunnen opnemen, wat verdere studie vereist. Desalniettemin toont de studie succesvol aan dat het mogelijk is om neuro-inflammatie niet-invasief in beeld te brengen door een specifiek moleculair kenmerk van de immuuncellen te targeten. Door een verborgen biologisch proces in een zichtbaar signaal te veranderen, biedt deze aanpak een nieuwe weg voor het begrijpen van hoe Alzheimer de hersenen beschadigt en voor het testen van behandelingen die gericht zijn op het kalmeren van de destructieve respons van het immuunsysteem.