Next generation Human Neocortical Neurosolver model with biophysically realistic somatic, dendritic and synaptic dynamics

Het menselijk brein is een uitgestrekt, ingewikkeld landschap van elektrische activiteit, maar voor wetenschappers die proberen te begrijpen hoe wij denken, voelen of de wereld waarnemen, blijft veel van deze activiteit verborgen. We kunnen sensoren op de hoofdhuid plaatsen om het elektromagnetische gefluister van de hersenen te registreren, bekend als elektro-encefalografie (EEG) en magneto-encefalografie (MEG). Deze instrumenten leggen het collectieve gezoem vast van miljarden neuronen die synchroon vuren, maar de signalen die ze registreren zijn als het horen van het juichen van een menigte in een stadion zonder dat je de individuele fans kunt zien. Om het verhaal achter de ruis te begrijpen, moeten onderzoekers de kloof overbruggen tussen deze grootschalige signalen en de minuscule, microscopische circuits binnen de hersenen. Dit vereist een manier om de brede golven van hersenactiviteit terug te vertalen naar het specifieke gedrag van individuele cellen, een taak die lang moeilijk is geweest omdat de elektrische eigenschappen van menselijke neuronen slecht begrepen waren vergeleken met die van dieren.

Een team van onderzoekers heeft nu een aanzienlijk verbeterd digitaal model gebouwd om dit probleem op te lossen, wat een helderder venster biedt op hoe het menselijk brein zijn elektrische handtekeningen genereert. Ze creëerden een geavanceerde computersimulatie genaamd de Human Neocortical Neurosolver, die fungeert als een vertaler tussen de microscopische wereld van cellen en de macroscopische wereld van hersenscans. De nieuwe versie van dit model is bijzonder omdat het niet langer primair gebaseerd is op gegevens van ratten of apen. In plaats daarvan hebben de onderzoekers de virtuele neuronen afgestemd op het werkelijke elektrische gedrag van menselijk hersenweefsel, gebruikmakend van verse gegevens van menselijke donoren. Door dit te doen, hebben zij een hulpmiddel gecreëerd dat niet alleen de basisvuring van neuronen kan simuleren, maar ook complexe, verborgen gebeurtenissen die diep binnen de lange takken van hersencellen plaatsvinden—gebeurtenissen die voorheen onmogelijk te volgen waren in een menselijke context.

De kern van dit werk betreft het herbouwen van de digitale architectuur van de buitenste laag van de hersenen, de neocortex, met een focus op twee hoofdtypen cellen: piramidaalneuronen, die de primaire boodschappers zijn, en inhibitoire interneuronen, die fungeren als remmen om het netwerk in balans te houden. In eerdere versies van het model werden deze cellen vereenvoudigd om de computersimulaties sneller te laten draaien, maar ze misten de specifieke elektrische eigenheden die in echt menselijk weefsel worden gevonden. De onderzoekers hebben het model bijgewerkt door de interne geleiders en schakelaars van deze virtuele cellen aan te passen zodat ze overeenkomen met opnames van menselijke neuronen. Ze ontdekten dat menselijke neuronen anders reageren dan hun dierlijke tegenhangers, vooral in de manier waarop ze elektrische signalen verwerken die vanuit het cellichaam naar hun lange, boomachtige takken, de dendrieten, reizen.

Een van de meest significante ontdekkingen in dit nieuwe model is het vermogen om calciumspikes te simuleren, wat uitbarstingen van elektrische activiteit zijn die diep in de dendrieten van bepaalde neuronen voorkomen. In de diepere lagen van het menselijk brein, specificement in de vijfde laag, kunnen deze neuronen krachtige calciumspikes genereren wanneer ze specifieke patronen van input ontvangen. Deze spikes zijn niet zomaar willekeurige ruis; het zijn complexe gebeurtenissen die informatie integreren van verschillende delen van de hersenen en een cel kunnen stimuleren om een signaal naar de rest van het lichaam te sturen. De onderzoekers hebben aangetoond dat hun nieuwe model deze calciumspikes kan reproduceren, waarbij ze lieten zien dat deze optreden wanneer het neuron een reeks snelle signalen ontvangt of wanneer het input krijgt uit twee verschillende richtingen tegelijkertijd. Dit is een cruciale toevoeging, omdat deze dendritische gebeurtenissen er nu van bekend zijn dat ze bijdragen aan de grote elektrische signalen die we op de hoofdhuid kunnen meten, wat betekent dat wat we in een hersenscan zien, deels gestuurd kan worden door deze verborgen processen in de diepe hersenlagen.

Het team heeft ook verfijnd hoe deze virtuele cellen met elkaar verbonden zijn. In de hersenen vuren neuronen niet simpelweg willekeurig; ze zijn gelinkt in precieze patronen waarbij de sterkte van de verbinding afhankelijk is van hoe ver de cellen van elkaar verwijderd zijn. Het nieuwe model incorporeert deze afstandsafhankelijke regels, waardoor wordt gewaarborgd dat cellen die dichter bij elkaar liggen elkaar sterker beïnvloeden dan cellen die verder weg staan. Zij pasten de chemische signalen, de zogenaamde neurotransmitters, die tussen cellen passeren aan om de snelheid en kracht te matchen zoals waargenomen in menselijk weefsel. Dit omvatte het bijwerken van de wijze waarop inhibitoire cellen hun buren tot zwijgen brengen, om ervoor te zorgen dat de timing van deze "remmen" overeenkomt met het tragere, bedachte tempo dat in menselijke hersensneden wordt gevonden, in plaats van het snellere tempo van knaagdieren.

Met dit bijgewerkte model hebben de onderzoekers hun vermogen getest om realistische hersenpatronen te recreëren. Ze simuleerden de reactie van de hersenen op een plotselinge tastzin, een algemeen experiment waarbij iemand een tikje op de huid voelt en de hersenen reageren met een specifieke elektrische golf. Het nieuwe model slaagde erin de vorm en timing van deze golven succesvol te reproduceren, waarbij het de gegevens uit menselijke participanten evenaarde. Het simuleerde ook de natuurlijke ritmes van de hersenen, zoals de alfa- en bètagolven die verschijnen wanneer de hersenen in rust zijn of bewegen. In deze simulaties liet het model zien hoe de interactie tussen excitatieve en inhibitoire cellen deze ritmische uitbarstingen van activiteit creëert, en hoe de nieuwe, meer realistische menselijke cel-eigenschappen de manier waarop deze ritmes gegenereerd worden, veranderden ten opzichte van oudere modellen.

De onderzoekers verkenden ook hoe deze verschillende onderdelen van de hersenen bijdragen aan het uiteindelijke signaal. Ze ontdekten dat de neuronen in de diepe lagen, met hun lange takken en het vermogen om calciumspikes te genereren, een dominante rol spelen in het creëren van de grote elektrische stromen die gemeten worden met EEG en MEG. Het model onthulde dat de calciumspikes in deze diepe cellen een aanhoudende elektrische aantrekking veroorzaken die langer duurt dan de korte flitsen van activiteit in de bovenliggende lagen. Dit suggereert dat de grote golven die in een hersenscan zichtbaar zijn, niet slechts een eenvoudige som zijn van alle vurende neuronen, maar zwaar gevormd worden door deze specifieke, complexe gebeurtenissen in de diepe lagen. Door de stroom van elektriciteit en de beweging van calciumionen binnen de virtuele cellen te visualiseren, konden de onderzoekers precies zien hoe de microscopische acties van individuele neuronen samenkomen tot de macroscopische signalen die we meten.

Dit werk vertegenwoordigt een belangrijke stap voorwaarts in het begrip van het menselijk brein, omdat het verder gaat dan gokken op basis van diergegevens. Het nieuwe model, dat de onderzoekers de duecker_ET_model noemen, is gebouwd op de feitelijke fysiologie van menselijke neuronen, wat het een betrouwbaarder instrument maakt voor het interpreteren van hersenscans. Het stelt wetenschappers in staat om hypothesen te testen over wat er in de hersenen gebeurt wanneer we denken, voelen of lijden aan neurologische aandoeningen. Bijvoorbeeld, als een patiënt een ongebruikelijk hersengolfpatroon heeft, kunnen onderzoekers nu dit model gebruiken om te zien of het probleem mogelijk wordt veroorzaakt door problemen met calciumspikes in de diepe lagen of door een mismatch in de timing van inhibitoire signalen. Het model staat open voor ander wetenschappelijk gebruik, waardoor er een gedeeld platform beschikbaar komt om de mysteries van de menselijke geest te verkennen met een detailniveau dat voorheen onbereikbaar was.

De onderzoekers merkten er zorgvuldig bij op dat hun model een vereenvoudiging is, ontworpen om computationeel efficiënt te zijn terwijl nog steeds de essentiële gedragingen van de hersenen worden gevangen. Ze namen niet elk type neuron of elk minuscuul detail van de cellulaire structuur op, aangezien dat de simulaties te traag zou maken voor praktisch nut. In plaats daarvan concentreerden zij zich op de kenmerken die het belangrijkst zijn voor het genereren van de meetbare elektrische signalen. Ze erkenden dat hoewel hun model veel kenmerken van menselijke neuronen reproduceert, er nog steeds verschillen bestaan tussen het model en de realiteit, met name wat betreft de manier waarop signalen langs de lange takken van de cellen reizen. Echter, door het model te funderen in humane data, hebben zij een fundament gelegd dat vele malen nauwkeuriger is dan eerdere pogingen.

Uiteindelijk biedt dit artikel een nieuw perspectief waarmee we naar het menselijk brein kunnen kijken. Het transformeert de abstracte golven van EEG en MEG in een verhaal van specifieke cellen, specifieke verbindingen en specifieke elektrische gebeurtenissen. Door aan te tonen dat menselijke neuronen unieke eigenschappen bezitten, zoals het vermogen om calciumspikes te genereren die onze hersengolven vormen, hebben de onderzoekers nieuwe wegen geopend voor het begrijpen van de werking van de hersenen. Het model dient als een brug die de onzichtbare wereld van de cellulaire biologie verbindt met de zichtbare wereld van de beeldvorming van de hersenen, waardoor we de machinerie achter de geest met een grotere helderheid kunnen observeren.