Associations of antibodies against several infections with Alzheimer disease neuropathology: a prospective cohort study analysis

Deze prospectieve cohortstudie in de Britse geboortecohort van 1946 vond over het algemeen geen ondersteuning voor een associatie tussen blootstelling aan veelvoorkomende infecties en de neuropathologie van de ziekte van Alzheimer, hoewel er enige aanwijzingen zijn voor interacties met het APOE ε4-allel en opleidingsniveau.

De kern

De Grote Vraag: Zijn oude infecties de schuld van Alzheimer?

Stel je voor dat je brein een groot, oud huis is. Alzheimer is als een ongenode gast die het huis binnenkruipt en twee soorten rommel achterlaat:

1. Amyloïde-plaques: Dit zijn als stapels oude kranten in de gangen die de doorgang blokkeren.
2. Tau-knopen: Dit zijn als verwarde lussen in de elektriciteitskabels, waardoor het licht (de hersenfunctie) uitgaat.

Voor jaren dachten wetenschappers dat er een verband zou kunnen zijn tussen oude infecties (zoals herpes, mazelen of maagbacteriën) en deze rommel. De theorie was: "Misschien probeert je brein de infectie te bestrijden en maakt het per ongeluk die rommel aan als een verdedigingsmuur."

Wat hebben ze onderzocht?

De onderzoekers keken naar een heel speciale groep mensen: de 1946 Britse geboortecohort. Dit zijn mensen die allemaal in dezelfde week in maart 1946 zijn geboren. Ze hebben deze mensen jarenlang gevolgd.

Ze deden twee dingen:

1. De infectie-check: Toen de mensen ongeveer 60-64 jaar waren, keken ze in hun bloed naar antilichamen. Antilichamen zijn als herinneringskaarten van je immuunsysteem. Als je ooit een virus hebt gehad, heeft je lichaam een kaartje bewaard. Ze keken naar 14 verschillende "vijanden" (virussen en bacteriën).
2. De huisinspectie: Een paar jaar later (rond hun 70e), kregen ze een bloedtest en een hersenscan (PET-scan). Hiermee zagen ze precies hoeveel "krantenstapels" (amyloïde) en "verwarde kabels" (tau) er in hun brein zaten.

Wat vonden ze? (Het Verdict)

Het nieuws is grotendeels geruststellend, maar ook een beetje verwarrend.

• Het hoofdresultaat: Voor de meeste infecties vonden ze geen verband. Of je nu herpes had gehad, of maagbacteriën, of andere virussen... het leek er niet op dat dit direct voor meer rommel in het brein zorgde. Het is alsof je zegt: "Ik heb ooit een muis in de keuken gehad, maar dat heeft niets te maken met de kapotte vloer in de slaapkamer."
• De uitzondering (Het vreemde stukje): Er was één vreemd resultaat. Mensen met antilichamen tegen Herpes Simplex 2 (een soort geslachtsziekte) hadden juist minder van die tau-rommel. Dit was een verrassing en de onderzoekers weten nog niet waarom. Misschien is het toeval, misschien is er een geheim mechanisme dat we nog niet begrijpen.
• De "Gokkers" (Interacties): De onderzoekers keken ook of het verschil maakte of iemand een "risico-gen" had (de APOE ε4 variant, de bekendste genetische risicofactor voor Alzheimer) of een lagere opleiding.
  • Bij mensen met dat risico-gen leek het alsof sommige infecties (zoals CMV en maagbacteriën) wél een klein beetje meer rommel veroorzaakten.
  • Bij mensen met een lagere opleiding leek het alsof maagbacteriën een ander effect hadden dan bij mensen met een hogere opleiding.
  • Maar: De onderzoekers waarschuwen dat dit misschien gewoon toeval is. Omdat ze zoveel dingen tegelijk hebben gecheckt, kan het zijn dat ze per ongeluk een patroon zagen dat er niet echt is.

Waarom is dit belangrijk?

Stel je voor dat je een huis aan het renoveren bent. Als je denkt dat "oude muizen" de oorzaak zijn van de kapotte vloer, ga je misschien muizenvallen zetten. Maar als je ontdekt dat de muizen er niets mee te maken hebben, moet je zoeken naar de echte oorzaak (bijvoorbeeld een lekkage of slechte bouw).

Dit onderzoek zegt: "Voor de meeste mensen zijn deze 14 veelvoorkomende infecties waarschijnlijk niet de directe boosdoener voor de vroege schade aan het brein die Alzheimer veroorzaakt."

De conclusie in één zin

Hoewel het idee dat infecties Alzheimer veroorzaken populair is, vinden deze onderzoekers weinig bewijs dat het zo werkt. Het is alsof je denkt dat de regen de vloer nat maakt, maar je merkt dat de vloer nat blijft, ongeacht of het regent of niet. Er zijn misschien nog andere, onbekende oorzaken die we moeten vinden.

Kort samengevat: Je hoeft je oude verkoudheden of virussen waarschijnlijk niet de schuld te geven van Alzheimer, tenzij je een heel specifiek risico-gen hebt, maar zelfs dan is het nog niet helemaal zeker.

Technische samenvatting

Titel: Associaties van antilichamen tegen verschillende infecties met neuropathologie van de ziekte van Alzheimer: een analyse van een prospectieve cohortstudie

Auteurs: Caterina Felici et al. (University College London, UK; German Cancer Research Center, Duitsland; London School of Hygiene & Tropical Medicine, UK).

---

1. Het Probleem en de Achtergrond

Er is groeiende interesse in de rol van infecties bij het risico op dementie, met name de ziekte van Alzheimer (AD). Twee hoofdmechanismen worden voorgesteld:

1. De "antimicrobiële beschermingshypothese": Pathogenen in het centrale zenuwstelsel zouden de aggregatie van amyloïde-beta (Aβ) peptides kunnen triggeren als een verdedigingsmechanisme, wat leidt tot ophoping van tau-eiwitten.
2. Systeemische ontsteking: Infecties kunnen een ontstekingsreactie veroorzaken die de neuro-inflammatoire cascade in AD faciliteert.

Hoewel er aanwijzingen zijn dat de totale last van infecties (in plaats van alleen individuele pathogenen) een rol speelt, en dat factoren zoals het APOE ε4-allel en onderwijsniveau deze relatie kunnen moduleren, ontbreekt het aan robuuste bewijs voor associaties tussen veelvoorkomende infecties en de subklinische neuropathologie van AD (specifiek de afzetting van Aβ en gefosforyleerd tau) in grote populatiecohorten.

2. Methodologie

Studiepopulatie en Design:

• Cohort: De MRC National Survey of Health and Development (NSHD), ook wel bekend als de Britse geboortecohort van 1946.
• Subgroep: Een subset van deelnemers uit het Insight 46-onderzoek (neuroimaging sub-studie).
• Tijdslijn:
  • Bloedafname voor serologie: Leeftijd 60-64 jaar (2006-2010).
  • Uitkomstenmeting: Leeftijd 69-71 jaar (ongeveer 7 jaar later).

Exposures (Blootstelling):

• Multiplex serologie: Meting van circulerende IgG-antilichamen tegen 18 pathogenen (1793 deelnemers met geldige data).
• Definities van blootstelling:
  1. Serostatus: Binary (seropositief/negatief) voor 14 specifieke pathogenen (indicatie van levenslange blootstelling).
  2. Pathogenenlast-indices (PBI): Cumulatieve telling van seropositieve pathogenen (totaal en beperkt tot neurotrope pathogenen).
  3. Seroreactiviteit: Indeling in tertielen op basis van antilichaamconcentraties (indicatie van recente infectie of reactivering).
• Uitsluitingen: HPV en KSHV werden uitgesloten vanwege lage prevalentie (<5%).

Outcome (Resultaatmetingen):

1. Primair: Plasma p-tau217 (geanalyseerd met de ALZpath Simoa-assay). Dit is een zeer nauwkeurige biomarker voor AD-neuropathologie.
2. Secundair: Cerebrale Aβ-afzetting gemeten via PET-scan (Aβ-PET) met Florbetapir, uitgedrukt in Centiloids (drempel voor positiviteit: >10 Centiloids).

Statistische Analyse:

• p-tau217: Multivariabele kwantielregressie (bij de mediaan en de 75e percentiel) om associaties te testen in verschillende delen van de verdeling.
• Aβ-PET: Multivariabele logistische regressie voor de kans op een positieve scan.
• Aanpassingen: Modellen werden aangepast voor geslacht, leeftijd bij meting, APOE ε4-dragerschap en opleidingsniveau.
• Interacties: Getest op interactie met APOE ε4, opleidingsniveau en specifieke pathogeen-interacties (bijv. HSV1 met CMV of VZV).

---

3. Belangrijkste Resultaten

Algemene Associaties:

• Er werden geen significante associaties gevonden tussen de serostatus van de meeste onderzochte pathogenen (inclusief HSV1, CMV, VZV) en verhoogde p-tau217-waarden of Aβ-PET-positiviteit in de hoofdmodellen.
• De effectmaten waren over het algemeen klein en de betrouwbaarheidsintervallen omvatten de nulwaarde. Ter vergelijking: APOE ε4-dragerschap had een duidelijk groter effect op p-tau217 dan enige infectie.

Uitzonderingen en Specifieke Vondsten:

• HSV2: Een onverwachte associatie werd gevonden waarbij seropositiviteit voor HSV2 geassocieerd was met lagere p-tau217-waarden (bij het 75e percentiel).
• CMV en Helicobacter pylori (Hp): Er was enige aanwijzing voor interacties met APOE ε4. Bij APOE ε4-dragers alleen leek seropositiviteit voor CMV en Hp geassocieerd te zijn met iets hogere mediane p-tau217-waarden.
• Opleidingsniveau: Er was een tegenstrijdig effect voor Hp-serostatus afhankelijk van het opleidingsniveau (hogere p-tau217 bij lager onderwijs, lagere bij hoger onderwijs).
• Aβ-PET: Er was een suggestie van een hogere kans op Aβ-positiviteit bij EBV en Toxoplasma gondii (Tg), maar deze vondsten hadden brede betrouwbaarheidsintervallen en waren niet robuust (geen associatie met p-tau217).

Interacties:

• Er was geen bewijs voor de hypothese dat HSV1-expositie in combinatie met VZV of CMV leidt tot verhoogde neuropathologie.
• Interacties met APOE ε4 en onderwijs waren "suggestief" (p < 0,1), maar niet statistisch significant na correctie voor meervoudig toetsen, wat suggereert dat ze mogelijk door toeval zijn ontstaan.

---

4. Bijdragen en Significantie

Wetenschappelijke Bijdrage:

• Dit is een van de eerste grote prospectieve studies die serologische blootstelling aan een breed scala aan infecties koppelt aan subklinische biomarkers (p-tau217 en Aβ-PET) in plaats van klinische dementie-diagnoses.
• Het gebruik van kwantielregressie maakte het mogelijk om te kijken naar effecten in de staarten van de verdeling (hoge p-tau-waarden), wat relevant is voor het detecteren van beginnende pathologie.

Significantie en Conclusies:

• Negatief Bewijs: De bevindingen ondersteunen niet de hypothese dat blootstelling aan veelvoorkomende infecties (gemeten via antilichamen) direct leidt tot de aggregatie van de kern-neuropathologie van Alzheimer (Aβ en tau) rond de leeftijd van 70 jaar.
• Nuance: Hoewel de hoofdconclusie negatief is, blijven specifieke interacties (bijv. tussen infecties en APOE ε4 of onderwijs) een onderwerp voor verder onderzoek. Het is mogelijk dat ernstige infecties of specifieke tijdstippen van infectie (niet gemeten door IgG) wel een rol spelen.
• Implicaties: De studie suggereert dat infecties, zoals gemeten in deze cohort, waarschijnlijk geen primaire drijvende kracht zijn voor de vroege vorming van amyloïde en tau-plaques bij de meeste mensen, hoewel ze mogelijk wel een rol spelen in latere stadia of bij specifieke subgroepen.

Beperkingen:

• Observatieonderzoek (risico op restconfounding).
• Gebrek aan longitudinale serologische data (tijdstip van infectie onbekend).
• Beperkte generaliseerbaarheid (alleen witte Britse deelnemers).
• Mogelijke selectiebias (gezondere deelnemers bleven langer in het cohort).

Samenvattend: Deze studie levert geen stevige ondersteuning voor het idee dat veelvoorkomende infecties de directe oorzaak zijn van de vroege neuropathologische veranderingen bij Alzheimer, maar benadrukt de complexiteit van mogelijke interacties met genetische en sociaaleconomische factoren.