A clinical pilot study for personalized risk?based breast cancer screening utilizing the polygenic risk score

Deze pilootstudie onder 80 vrouwen toont aan dat het gebruik van een polygenische risicoscore (PRS) de huidige bevolkingsgerichte screeningsrichtlijnen kan verfijnen naar een meer gepersonaliseerde, op risico gebaseerde aanpak voor borstkanker, zonder dat dit leidt tot verhoogde angst bij de deelnemers.

De kern

🎯 De Kern: Van "Eén Maat Past Allen" naar "Op Maat Gemaakt"

Stel je voor dat het huidige borstkankerscreening in Noorwegen (en veel andere landen) werkt als een groot, standaard T-shirt. Het past iedereen die tussen de 50 en 69 jaar oud is. Of je nu een klein of groot risico hebt op kanker, je krijgt precies hetzelfde T-shirt: een mammogram (röntgenfoto van de borst) om de twee jaar.

Deze studie vraagt zich af: Is dat niet wat onhandig? Sommige vrouwen hebben een heel klein risico (ze zouden misschien een T-shirt van maat XS nodig hebben, of zelfs geen T-shirt), terwijl anderen een enorm risico hebben (ze hebben een maat XXL en moeten veel vaker naar de dokter).

De onderzoekers wilden testen of we polygene risicoscores (PRS) kunnen gebruiken om voor elke vrouw een op maat gemaakt T-shirt te maken.

🔬 Wat hebben ze gedaan? (Het Experiment)

De onderzoekers namen 80 vrouwen tussen de 40 en 49 jaar oud. Dit is een leeftijdsgroep die normaal gesproken nog geen screening krijgt, omdat ze nog te jong zijn voor het standaardprogramma.

1. De DNA-Test: Ze namen een wattenstaafje van de binnenkant van de wang (een beetje likken en wrijven) om DNA te verzamelen.
2. De Rekenmachine: Ze keken naar duizenden kleine genetische variaties in het DNA (zoals kleine foutjes in een recept). Ze telden deze op tot één getal: de Polygene Risicoscore (PRS).
   • Vergelijking: Stel je voor dat je DNA een enorme lijst met ingrediënten is. Sommige ingrediënten maken het risico op kanker iets hoger, andere iets lager. De PRS is het eindresultaat van die berekening: "Hoe groot is jouw persoonlijke risico?"
3. Het Advies: Op basis van dit getal gaven ze advies:
   • Risico is laag: Wacht tot je 50 bent (standaard T-shirt).
   • Risico is gemiddeld/hoger: Begin eerder met screenen (bijvoorbeeld op je 45e).
   • Risico is hoog: Ga vaker naar de dokter (jaarlijks in plaats van om de twee jaar).

📊 Wat vonden ze? (De Resultaten)

Het was verrassend! De "standaard T-shirt" bleek voor de helft van deze vrouwen niet te passen.

• De helft (50%) had een risico dat hoger was dan het gemiddelde voor hun leeftijd. Zij kregen het advies om eerder te beginnen met screenen of vaker te komen.
• De andere helft had een risico dat lager of gelijk was aan het gemiddelde. Zij konden wachten tot hun 50e.
• Familiegeschiedenis: Ze keken ook naar de familie. Als er veel kanker in de familie zat, kregen ze een extra, diepere test (een "genenpanel"). Gelukkig vonden ze bij deze groep geen ernstige erfelijke fouten, maar de vrouwen met een sterke familiegeschiedenis hadden toch een iets hoger risico op basis van hun DNA.

😟 Hoe voelden de vrouwen zich?

Een groot deel van het onderzoek ging over de gevoelens van de vrouwen. Zou het weten van je risico je bang maken?

• De meeste vrouwen vonden het juist geruststellend. Ze vonden het fijn om te weten wat hun persoonlijke situatie was.
• De stemming: 95% vond de test geruststellend.
• Angst: Slechts een klein groepje (ongeveer 1 op de 4 bij de vrouwen met een hoger risico) voelde zich iets ongeruster. Maar zelfs zij vonden dat ze het advies moesten opvolgen.
• Communicatie: De meeste vrouwen vonden het prima om de resultaten per brief te krijgen, maar sommigen wilden liever even bellen.

💡 Wat betekent dit voor de toekomst?

Deze studie is als een proefballonnetje. Het laat zien dat het technisch mogelijk en haalbaar is om screening op maat te maken.

• Het goede nieuws: Vrouwen met een hoog risico kunnen eerder worden gepakt, wat levens kan redden. Vrouwen met een laag risico hoeven niet onnodig vaak naar de dokter (minder straling, minder stress, minder kosten).
• De uitdaging: Het is ingewikkelder dan nu. Je moet DNA testen, de resultaten uitleggen en zorgen dat iedereen het begrijpt. Ook moet je oppassen dat mensen niet onnodig bang worden.

🏁 Conclusie in één zin

In plaats van iedereen hetzelfde T-shirt te geven op basis van hun leeftijd, kunnen we in de toekomst misschien een op maat gemaakte outfit maken voor elke vrouw, gebaseerd op haar unieke DNA, zodat we de juiste mensen op het juiste moment beschermen.

Deze pilot-studie is een eerste stap om te bewijzen dat dit werkt en dat vrouwen het een goed idee vinden.

Technische samenvatting

Titel: Een klinische pilotstudie voor gepersonaliseerde risicogebaseerde borstkankerscreening met gebruik van de polygenische risicoscore (PRS)

1. Het Probleem

Huidige bevolkingsbrede mammografie-screeningprogramma's, zoals BreastScreen Norway, baseren zich grotendeels op leeftijd als enige criterium (uitnodiging voor vrouwen van 50-69 jaar). Deze "one-size-fits-all"-benadering negeert de multifactoriële aard van borstkanker, waarbij risico's worden bepaald door een combinatie van leeftijd, hormonen, levensstijl, familiegeschiedenis en genetische aanleg.

• Nadelen van huidige screening: Dit leidt tot problemen zoals vals-positieve uitslagen, overdiagnose, en het missen van kanker bij vrouwen die al jonger dan 50 jaar een hoog risico hebben (intervalkanker).
• Genetische context: Hoewel ongeveer één derde van de borstkankers genetisch bepaald is, worden slechts 4-5% veroorzaakt door pathogene varianten in hoge-risicogenen (zoals BRCA1/2). De overige genetische gevoeligheid wordt gedreven door talloze laag-risico genetische variaties (Single Nucleotide Polymorphisms of SNPs).
• Doel: Er is behoefte aan gepersonaliseerde screeningstrategieën die gebruikmaken van polygenische risicoscores (PRS) om screening te optimaliseren (vroeger starten of vaker screenen voor hoog-risico groepen, en mogelijk minder intensief voor laag-risico groepen).

2. Methodologie

De studie was een prospectieve klinische pilotstudie uitgevoerd in Noorwegen tussen oktober 2022 en maart 2023.

• Populatie: 80 vrouwen tussen de 40 en 49 jaar (de leeftijd vóór de officiële screening) die verwezen waren voor klinische mammografie vanwege borstklachten.
  • Uitsluitingscriteria: Eerdere borstkanker, premaligne aandoeningen of eerdere genetische testen.
• Datacollectie:
  • DNA: Verzameld via wangslijmvlies (buccal swab).
  • PRS-analyse: Gebruikmakend van de CE-gemarkeerde AnteBC-test (ontwikkeld door Antegenes, Estland). Deze test analyseert 2803 SNPs om een individuele PRS en een schatting van het 10-jarige risico te genereren.
  • Mammografische dichtheid: Geclassificeerd volgens het BI-RADS-systeem (a-d).
  • Familiegeschiedenis: Gedeclareerd via online vragenlijst; vrouwen die voldeden aan nationale criteria werden doorverwezen voor genpanel-testen (29 genen).
• Risicoclassificatie en Aanbevelingen:
  Screeningaanbevelingen werden gebaseerd op het relatieve 10-jarige risico (vergeleken met een gemiddelde vrouw van dezelfde leeftijd):
  • Relatief risico ≤ 1: Standaard biënniale screening op 50-69 jaar.
  • Relatief risico > 1 en ≤ 2: Biënniale screening starten op de leeftijd waarop het risico gelijk is aan dat van een gemiddelde 50-jarige.
  • Relatief risico > 2: Biënniale screening vanaf de bovengenoemde leeftijd, en/of jaarlijkse screening zodra het risico verdubbelt.
• Follow-up: Een vragenlijst werd 6-9 maanden na de test verstuurd om ervaringen, angst en acceptatie te meten.

3. Belangrijkste Resultaten

• Risicoverdeling:
  • Gemiddelde leeftijd: 45,2 jaar.
  • Gemiddeld relatief 10-jarig risico: 1,18 (SD 0,57).
  • 49% (39/80) had een relatief risico ≤ 1.
  • 39% (31/80) had een risico tussen 1 en 2.
  • 12% (10/80) had een risico > 2.
• Impact op Screening:
  • 50% (40/80) kreeg het advies om te wachten met screening tot 50-69 jaar.
  • 49% (39/80) kreeg het advies om eerder te beginnen met biënniale screening.
  • Van degenen met een verhoogd risico kregen 7 vrouwen (9% van het totaal) het advies voor jaarlijkse screening.
• Genetische Testen:
  • 21 vrouwen ondergingen genpanel-testen; er werden geen pathogene varianten in borstkankergenen gevonden (één CDKN2A variant gevonden, gerelateerd aan melanoom/pancreaskanker).
  • Vrouwen met een sterke familiegeschiedenis hadden een significant hoger gemiddeld PRS (1,39) dan anderen (0,15).
• Correlaties:
  • Er was geen statistisch significant verband gevonden tussen PRS en mammografische dichtheid.
• Patientenervaringen:
  • Acceptatie: 98% vond de wangslijmvliesafname acceptabel.
  • Angst: 66% gaf aan dat de test hen niet ongeruster maakte. Alleen vrouwen met een verhoogd risico (PRS > 1) rapporteerden enige toename in angst (16% van de respondenten).
  • Tevredenheid: 95% vond de test geruststellend en 97% zou de aanbevelingen opvolgen.
  • Communicatie: Sommige vrouwen met een verhoogd risico prefereerden telefonische communicatie boven brieven.

4. Bijdragen en Significatie

• Klinische Relevantie: De studie toont aan dat PRS-testen de huidige screeningaanbevelingen aanzienlijk kan beïnvloeden. Bijna de helft van de vrouwen in de pre-screeningsleeftijd zou baat hebben bij een eerder begin van de screening of een hogere frequentie, gebaseerd op hun genetische profiel.
• Pilot voor Grootschalige Implementatie: De studie dient als een haalbaarheidsstudie voor toekomstige grootschalige trials (zoals MyPeBS en WISDOM). Het bevestigt dat het integreren van genetische data in de klinische praktijk mogelijk is, maar ook dat logistieke uitdagingen (zoals zelfcollectiekits en digitale communicatie) moeten worden opgelost voor schaalbaarheid.
• Psychosociale Aspecten: De resultaten weerleggen de angst dat genetische testen bij de meeste vrouwen tot overmatige angst leiden. Integendeel, de meeste vrouwen vonden het geruststellend, hoewel een zorgvuldige communicatie voor hoog-risico groepen essentieel blijft.
• Beperkingen: De steekproefgrootte (n=80) was klein en de responsrate was 25%, wat de statistische power beperkte en mogelijk selectiebias introduceerde (vrouwen met een positieve houding tegenover genetische testen waren sneller bereid om deel te nemen). De populatie bestond uit vrouwen met klachten, wat niet volledig representatief is voor de algemene bevolking.

Conclusie

Polygenische risicoscores bieden een veelbelovende weg naar een gepersonaliseerde borstkankerscreening die verder gaat dan leeftijd alleen. Hoewel de implementatie ethische, logistieke en economische uitdagingen met zich meebrengt, kan PRS helpen om screening te richten op degenen die er het meeste baat bij hebben, terwijl het mogelijk is om de intensiteit voor laag-risico vrouwen te verminderen. Verdere grootschalige studies zijn nodig om de kosteneffectiviteit en de langetermijneffecten op mortaliteit en morbiditeit te bevestigen.