Theta-Range SEEG Stimulation for Temporal Lobe Mapping: An Alternative to Conventional 1-Hz and 50-Hz Protocols

Deze studie toont aan dat theta-range (7 Hz) SEEG-stimulatie in de temporale kwab effectiever is dan de conventionele 1-Hz-protocollen voor het opwekken van epileptische responsen en klinische verschijnselen, wat suggereert dat het gebruik van een bredere reeks frequenties de pre-operatieve mapping kan verbeteren.

De kern

Titel: Het zoeken naar de juiste frequentie: Een nieuw geluid voor het brein

Stel je voor dat je brein een enorm, complex orkest is. Soms, bij mensen met epilepsie, begint dit orkest plotseling een verkeerde, chaotische muziek te spelen: een aanval. Om te kunnen opereren en dit 'verkeerde stuk' te verwijderen, moeten artsen eerst precies weten waar die muziek vandaan komt en welke delen van het orkest 'eloquent' zijn (dus belangrijk voor spreken, geheugen of beweging).

Hoe vinden ze dit? Ze steken kleine elektroden in het brein (een procedure genaamd SEEG) en geven er een klein elektrisch schokje aan om te kijken wat er gebeurt.

Het oude probleem: Twee vaste knoppen
Tot nu toe gebruikten artsen in de praktijk slechts twee vaste 'knoppen' voor deze schokjes:

1. 1 Hz (Laag): Een heel trage, zachte tik.
2. 50 Hz (Hoog): Een snelle, trillende ruis.

Het probleem is dat dit net als het proberen om een radio te stemmen met alleen de knoppen 'uit' en 'aan'. Misschien zit het signaal ergens in het midden, maar dat hebben ze nooit geprobeerd. Hierdoor missen artsen soms belangrijke informatie (vals negatief) of denken ze dat een gezond stuk brein ziek is (vals positief).

De nieuwe ontdekking: De 'Theta'-frequentie
De onderzoekers uit deze studie dachten: "Waarom proberen we niet een frequentie die meer lijkt op de natuurlijke trillingen van het tijdelijke kwab (het deel van het brein dat vaak betrokken is bij epilepsie)?"

Ze kozen voor 7 Hz. Dit is een 'theta'-frequentie.

• De analogie: Stel je voor dat je een gitaar hebt. Als je de snaar trilt met 1 Hz, klinkt het als een zware, langzame dreun. Bij 50 Hz is het een hoge, piepende ruis. Maar de snaar van het tijdelijke kwab 'zingt' van nature vaak op 7 Hz. Als je de snaar precies op die toon aanslaat, reageert hij het sterkst.

Wat deden ze?
Ze namen 25 patiënten met drug-resistente epilepsie. Ze stimuleerden hun brein op dezelfde plekken, maar wisselden de frequentie af:

• Soms 1 Hz (oud protocol).
• Soms 50 Hz (oud protocol).
• Soms 7 Hz (nieuw, 'natuurlijk' protocol).

Ze keken naar twee dingen:

1. Epileptische reacties: Kregen ze een kleine aanval of een 'na-echo' (afterdischarge) in de hersenen?
2. Klinische tekenen: Voelden de patiënten iets? (Bijvoorbeeld: een vreemd gevoel in de buik, een herinnering die plotseling opkwam, of een trilling in een arm).

De resultaten: 7 Hz is krachtiger
De uitkomst was verrassend en veelbelovend:

• Meer signalen: De 7 Hz-stimulatie veroorzaakte vaker reacties dan de trage 1 Hz. Het was alsof je de radio eindelijk op het juiste station had gezet; het geluid was duidelijker.
• Beter geheugen en gevoel: Bij 7 Hz zagen ze vaker specifieke reacties, zoals het oproepen van een herinnering of een gevoel van angst, die bij 1 Hz niet opdoken.
• Veiligheid: Er waren geen bijwerkingen of gevaarlijke situaties. Het was net zo veilig als de oude methoden.
• Vergelijking met 50 Hz: 7 Hz was niet per se 'beter' dan 50 Hz, maar het gaf andere informatie. Soms reageerde het brein alleen op 7 Hz, soms alleen op 50 Hz.

De grote les: Niet alleen zwart of wit
De belangrijkste boodschap van dit papier is dat we niet hoeven te kiezen tussen 'langzaam' of 'snel'. Het brein is complex en reageert op verschillende manieren afhankelijk van de frequentie.

Conclusie in het dagelijks taalgebruik:
Voorheen deden artsen alsof het brein een lamp was die je alleen aan of uit kon zetten. Deze studie laat zien dat het brein meer lijkt op een piano. Als je alleen op de laagste en hoogste toetsen drukt, mis je de mooie melodieën in het midden. Door nu ook de 'midden-toetsen' (zoals 7 Hz) te gebruiken, kunnen artsen het brein beter 'luisteren' en de epilepsie preciezer lokaliseren. Dit kan leiden tot betere operaties en meer mensen die na de ingreep geen aanval meer krijgen.

Het is een stap van 'probeer maar wat' (empirisch) naar 'luister naar wat het brein zelf zegt' (fysiologisch).

Technische samenvatting

Probleemstelling

Bij de pre-operatieve evaluatie van patiënten met farmacoresistente epilepsie wordt stereo-elektro-encefalografie (SEEG) gebruikt om het epileptogene gebied (EZ) en functionele cortex te lokaliseren. De huidige klinische standaard voor elektrische hersenstimulatie (EBS) tijdens SEEG vertrouwt bijna uitsluitend op twee empirisch gekozen frequenties: 1 Hz (voor functionele mapping en connectiviteit) en 50 Hz (voor het opwekken van epileptische activiteit).

De auteurs stellen dat deze benadering beperkingen heeft:

• Empirische basis: De keuze voor deze frequenties is niet gebaseerd op fysiologische netwerkeigenschappen, maar op historische conventies uit de jaren '60.
• Foutenmarge: Dit leidt tot vals-negatieve resultaten (geen reactie in eloquente cortex) en vals-positieve resultaten (naast-ontladingen in gezond weefsel), wat de chirurgische uitkomsten kan beïnvloeden.
• Gebrek aan optimalisatie: Er is onvoldoende onderzoek gedaan naar het optimaliseren van stimulatieparameters (frequentie, intensiteit, duur) op basis van de lokale fysiologie van het hersengebied.

Methodologie

De studie is een prospectief onderzoek uitgevoerd in het Universitair Ziekenhuis van Toulouse (november 2018 – januari 2024).

• Populatie: 25 patiënten met farmacoresistente focale epilepsie.
• Stimulatieprotocol:
  • Er werden 1.408 stimulaties uitgevoerd in de temporale kwab.
  • Vergelijking: De onderzoekers vergeleken een experimentele frequentie van 7 Hz (in het theta-bereik, geselecteerd op basis van dominante rusttoestand-oscillaties in de temporale kwab) met de standaardfrequenties 1 Hz en 50 Hz.
  • Controle: Stimulaties werden uitgevoerd in gepaarde sets op dezelfde contactparen met identieke intensiteit (0,5–3 mA) en duur (5, 10 of 20 s) om confounding factoren uit te sluiten.
  • Parameters: De totale lading (µC) werd berekend en analyses werden ook uitgevoerd waarbij de lading werd gematcht om het effect van frequentie los te maken van de totale energie.
• Data-analyse:
  • Epileptische effecten: Aanwezigheid van na-ontladingen (afterdischarges) en aanvaltype (seizures).
  • Klinische tekenen: Functionele mapping (bewustzijn, sensorisch, affectief, cognitief, autonoom, motorisch).
  • Statistiek: Gebruik van Wilcoxon signed-rank tests voor gepaarde vergelijkingen, met correctie voor meervoudige toetsing (FDR). Sensitiviteit en specificiteit voor het opwekken van gebruikelijke aanvallen werden berekend.

Belangrijkste Bijdragen

1. Fysiologisch onderbouwde frequentie: De studie introduceert een rationele, fysiologie-gedreven keuze voor stimulatie (7 Hz) in plaats van willekeurige empirische keuzes, specifiek afgestemd op de temporale kwab.
2. Gecombineerde evaluatie: Voor het eerst wordt een prospectieve vergelijking gemaakt van zowel epileptogene als functionele mappingparameters binnen één protocol.
3. Nuancering van lading vs. frequentie: De studie toont aan dat hoewel totale lading een belangrijke factor is, de frequentie zelf een onafhankelijk effect heeft op de respons, wat suggereert dat netwerken resoneren op specifieke frequenties.

Resultaten

• Na-ontladingen (Afterdischarges):
  • Bij gelijke intensiteit en duur veroorzaakte 7 Hz significant vaker na-ontladingen dan 1 Hz in meerdere temporale structuren, met name in de hippocampus (p=0,048), neocortex (p=0,034) en parahippocampale gyrus (p=0,014).
  • Er waren geen systematische significante verschillen tussen 7 Hz en 50 Hz; de respons was afhankelijk van de specifieke structuur.
• Opwekken van aanvallen (Seizures):
  • Het opwekken van gebruikelijke aanvallen was minder consistent dan na-ontladingen.
  • In gepoolde analyses toonde 7 Hz een hogere sensitiviteit voor het opwekken van aanvallen vanuit het EZ vergeleken met 1 Hz (9,6% vs 0,6%, p<0,001), zonder verlies van specificiteit.
• Klinische tekenen (Functionele mapping):
  • 7 Hz induceerde significant vaker klinische tekenen dan 1 Hz in specifieke categorieën: cognitieve symptomen in de hippocampus en neocortex, autonome symptomen in de hippocampus, en sensorische symptomen in de neocortex en parahippocampale gyrus.
  • Vergelijkingen met 50 Hz toonden een heterogeen beeld; sommige tekenen kwamen alleen voor bij 50 Hz (bijv. autonome symptomen in de amygdala), maar 7 Hz leverde unieke functionele responsen op die niet bij de standaardfrequenties werden gezien.
• Invloed van Lading:
  • Wanneer de analyses werden gecorrigeerd voor totale lading, werden de frequentie-afhankelijke verschillen grotendeels afgezwakt, maar niet volledig geëlimineerd. Dit bevestigt dat zowel lading als frequentie (via resonantie) een rol spelen.
• Veiligheid: Er traden geen bijwerkingen of adverse events op.

Significantie en Conclusie

De studie concludeert dat theta-bereik stimulatie (7 Hz) een waardevolle aanvulling is op de huidige SEEG-protocollen voor de temporale kwab:

1. Verbeterde Detectie: 7 Hz is effectiever dan 1 Hz in het opwekken van epileptische en functionele responsen in de temporale kwab, wat de kans op het identificeren van het epileptogene gebied en eloquente cortex vergroot.
2. Complementaire Informatie: 7 Hz biedt informatie die niet altijd beschikbaar is met 1 Hz of 50 Hz, wat suggereert dat deze frequentie verschillende netwerkkomponenten activeert.
3. Stapsgewijze Strategie: De auteurs pleiten voor een stapsgewijze stimulatiestrategie: gebruik 1 Hz voor breedtoetsing, voeg 7 Hz toe als intermediaire probe (vooral als 1 Hz geen respons geeft of voor functionele mapping), en behoud 50 Hz voor selectieve gevallen.
4. Toekomstperspectief: De bevindingen ondersteunen de overgang van empirische protocollen naar fysiologisch onderbouwde, gepersonaliseerde neuromodulatie. In de toekomst zou de stimulatiefrequentie kunnen worden afgestemd op de individuele oscillatoire patronen van de patiënt en de specifieke substructuren van de hersenen.

Kortom, het gebruik van een frequentie die overeenkomt met de endogene rusttoestand van het doelgebied (theta voor de temporale kwab) verbetert de diagnostische opbrengst en de precisie van de epilepsiechirurgie.