Interstitial lung disease in patients with recurrent and metastatic head and neck cancer treated with immune checkpoint inhibitors and cetuximab and/or paclitaxel

Technische Samenvatting: Interstitiële Longziekte bij Recidiverend en Metastatisch Hoofd-Halskanker Behandeld met Immuuncheckpointremmers, Cetuximab en/of Paclitaxel

Probleemstelling
De behandeling van recidiverende en metastatische hoofd-halskanker (R/M HNC) is geëvolueerd naar het gebruik van immuuncheckpointremmers (ICI), cetuximab (Cmab) en paclitaxel (PTX). Hoewel deze middelen de overleving verbeteren, brengen ze een risico met zich mee op het induceren van interstitiële longziekte (ILD), een ernstige bijwerking (AE) die vaak moeilijk te behandelen is en waarbij de veroorzakende factor lastig te identificeren is. De bestaande literatuur biedt beperkte gegevens over de incidentie en risicofactoren van ILD specifiek binnen het paradigma van sequentiële of combinatietherapie met cytotoxische middelen, anti-EGFR-antilichamen en ICI's bij R/M HNC. Deze studie beoogt de klinische uitkomsten van ILD te verduidelijken en onafhankelijke risicofactoren te identificeren bij patiënten die met deze belangrijke medicijnen worden behandeld.

Methodologie
De studie is een retrospectieve analyse uitgevoerd door één instelling in het Shizuoka Cancer Center, waarbij 400 patiënten met R/M HNC werden betrokken die tussen april 2010 en maart 2025 chemotherapie zijn gestart met ICI (nivolumab of pembrolizumab), Cmab en/of PTX.

• Patiëntselectie: Patiënten werden uitgesloten als zij experimentele geneesmiddelen ontvingen, voorafgaande ILD hadden aan de chemotherapie, of infectieuze pneumonie hadden die met antibiotica behandelbaar was.
• Cohorten: Patiënten werden onderverdeeld in drie groepen: ICI alleen (n=91), ICI gecombineerd met Cmab en/of PTX (n=182), en niet-ICI regimes (n=127).
• Diagnose: ILD werd gediagnosticeerd door gecertificeerde radiologen op basis van CT-thoraxbevindingen, $\beta$-D-glucanniveaus en fibrosemarkers. De ernst werd geclassificeerd volgens NCI CTCAE v5.0.
• Statistische Analyse: Univariabele en multivariabele logistische regressieanalyses werden uitgevoerd om risicofactoren te identificeren (waaronder leeftijd, rookgeschiedenis, geschiedenis van beroerte, borstbestraling en metastasen). De algehele overleving (OS) werd geanalyseerd met de Kaplan–Meier-methode.

Belangrijkste Resultaten

• Incidentie van ILD: De incidentie van ILD was significant hoger bij patiënten die ICI ontvingen. Specifiek was de incidentie 11,0% (20/182) in de groep die werd behandeld met zowel ICI als Cmab/PTX, en 8,8% (8/91) in de ICI-alleen groep. In contrast hiermee was de incidentie bij patiënten die nooit met ICI waren behandeld 2,4% (3/127).
• Onafhankelijke Risicofactoren: Multivariabele analyse identificeerde twee onafhankelijke risicofactoren voor de ontwikkeling van ILD, ongeacht de volgorde van de behandeling:
  1. Geschiedenis van zwaar roken: Gedefinieerd als een Brinkman-index $\ge$ 600 (Odds Ratio [OR] 3,49, 95% CI 1,21–10,1).
  2. Geschiedenis van beroerte: (OR 4,08, 95% CI 1,01–16,5).
     Noot: Hoewel borstbestraling significant was in de univariabele analyse, bleef dit geen onafhankelijke risicofactor in het multivariabele model.
• Klinische Kenmerken van ILD: Onder de 20 ILD-gevallen was organiserende pneumonie het meest voorkomende beeldvormingspatroon (50%). De mediane tijd tot aanvang was 10,3 maanden. De meeste gevallen (12/20) waren Graad 1 en kwamen tot rust zonder toediening van steroïden. In gevallen waarbij wijziging van het regime of stopzetting noodzakelijk was (16 patiënten), waren de vermoedelijke oorzakelijke middelen vaak de medicijnen die het dichtst bij het begin van de ILD waren toegediend.
• Overlevingsuitkomsten: In tegenstelling tot de typische associatie van ILD met een slechte prognose, was de 5-jaars algehele overleving significant hoger in de ILD-groep vergeleken met de niet-ILD-groep (25,1% vs. 5,7%, p = 0,0106). De mediane overlevingstijd was 32,6 maanden voor de ILD-groep versus 17,4 maanden voor de niet-ILD-groep.

Betekenis en Claims
De auteurs beweren dat de incidentie van ILD verhoogd is bij R/M HNC-patiënten die ICI ontvangen vergeleken met degenen die dat niet doen, ongeacht of ICI wordt gecombineerd met Cmab/PTX. De studie identificeert een geschiedenis van zwaar roken en een geschiedenis van beroerte als onafhankelijke risicofactoren voor ILD in deze specifieke patiëntenpopulatie.

Wat betreft de contra-intuïtieve bevinding van verbeterde overleving in de ILD-groep, suggereren de auteurs dat dit kan worden toegeschreven aan:

1. Vroege detectie en onmiddellijke behandeling (stopzetten van de oorzakelijke middelen en starten van steroïden).
2. De dominantie van Graad 1 gevallen.
3. Effectief beheer van de complicaties door steroïden, waardoor de performance status behouden kon blijven en de mogelijkheid bestond om de chemotherapie voort te zetten of te wisselen van regime.

Het artikel concludeert dat hoewel ILD een ernstige zorg is, de aanwezigheid ervan in deze cohort de langetermijnoverleving niet in de weg stond, waarschijnlijk dankzij zorgvuldig klinisch beheer. De studie erkent beperkingen, waaronder het retrospectieve karakter, het ontwerp met één instelling en het gebrek aan een uitgebreide pathologische evaluatie (bijv. bronchoalveolaire lavage) voor alle gevallen.