Updated Testing Sensitivities and Variants of Uncertain Significance in CanRisk

Stel je voor dat je probeert het weer te voorspellen voor een specifieke stad. Je hebt een superintelligent computermodel dat naar de geschiedenis, de huidige wind en de wolken kijkt om te vertellen of je een paraplu nodig hebt. Maar er is een addertje onder het gras: het model is afhankelijk van hoe goed je weerstation de wolken kan zien. Als je station een blinde vlek heeft en een stormwolk mist, denkt het model misschien dat de lucht helder is terwijl het in werkelijkheid stortregent. Dit is precies het soort puzzel waar wetenschappers voor staan wanneer ze proberen het risico op het krijgen van kanker bij een persoon te voorspellen.

In de wereld van de genetica gebruiken wetenschappers krachtige instrumenten om naar iemands DNA te kijken — hun biologische instructiehandleiding — om "typefouten" te vinden die pathogeen zijn. Deze typefouten kunnen iemand vatbaarder maken voor borst-, eierstok- of prostaatkanker. Een van de bekendste instrumenten hiervoor wordt CanRisk genoemd. Het werkt als een kristallen bol die het toekomstige risico van een persoon berekent op basis van de familiegeschiedenis en de genetische testresultaten. Maar om die kristallen bol te laten werken, moet deze één cruciaal ding weten: hoe goed is de test in het vinden van de typefouten? Als de test een typefout mist, kan het instrument een vals gevoel van veiligheid geven. De grote vraag is niet alleen: "Heb je een typefout?", maar: "Als de test zegt 'geen typefouten gevonden', hoe zeker kunnen we dan echt zijn dat er geen enkele in de schaduwen verborgen zit?"

Dit artikel gaat over het verscherpen van de focus van die kristallen bol. De auteurs, een team van genetici en computerwetenschappers, realiseerden zich dat de instellingen in de CanRisk-tool wat verouderd waren. Ze besloten de "gevoeligheid"-instellingen bij te werken — in feite het vermogen van het instrument om te zeggen: "Ik heb overal gekeken, en ik ben er zeker van dat er hier geen gevaarlijke typefouten aanwezig zijn." Door nieuwe gegevens uit grote studies te gebruiken en gesprekken te voeren met experts uit het laboratorium in de praktijk, hebben ze de wiskunde aangepast om te weerspiegelen hoe modern genetisch testen vandaag de dag werkelijk werkt.

Hier is het verhaal van hun update, verteld met wat meer kleur.

De oude kaart versus de nieuwe GPS

Beschouw de oude versie van de CanRisk-tool als een ontdekkingsreiziger die een kaart uit de jaren 1950 gebruikt. De kaart was goed, maar had wat mistige gebieden. Specifiek ging het instrument ervan uit dat als een genetische test "negatief" uitviel (wat betekent dat er geen slechte typefouten werden gevonden), er nog steeds een redelijke kans bestond dat een gevaarlijke typefout ergens buiten het zicht verborgen zat.

Waarom dacht het instrument dit? Het maakte zich zorgen over twee dingen:

1. De "onzekere" wolken: Soms vindt de test een vreemde letter in het DNA, maar weten wetenschappers niet zeker of het een gevaarlijke typefout is of gewoon een onschuldige eigenschap. Dit zijn zogenaamde Variants of Uncertain Significance (VUS). In het oude systeem, als een test een van deze "onzekere" wolken vond, behandelde het instrument de hele test als "negatief", maar hield het het risico hoog, voor het geval die wolk eigenlijk een storm zou zijn.
2. De "verborgen" herschikking: Het instrument maakte zich ook zorgen dat de test grote stukken DNA zou kunnen missen die van plek waren veranderd (grote herschikkingen), vooral in de beroemde BRCA1- en BRCA2-genen.

De auteurs suggereren dat deze oude manier van denken te voorzichtig was. Zij stellen dat de technologie in moderne laboratoria zo geavanceerd is dat het is also als de upgrade van een kaart uit de jaren 1950 naar een high-definition GPS. Tegenwoordig zijn tests ongelooflijk goed in het opsporen van de "onzekere" wolken. Als een lab "negatief" zegt, bedoelen ze meestal: "We hebben gekeken, en we hebben geen gevaarlijke typefouten gevonden, en we hebben zelfs geen potentieel pathogene onzekere varianten gevonden die mogelijk gevaarlijk zouden kunnen zijn."

De grote update: de lat hoger leggen

Het team stelde een nieuwe set regels voor het instrument voor. In plaats van ervan uit te gaan dat de test veel dingen zou missen, hebben ze het instrument bijgewerkt om ervan uit te gaan dat moderne tests zeer, zeer goed zijn. Ze stelden de "technische sensitiviteit" (hoe goed de machine het DNA leest) in op 99% voor kleine typefouten en 95% voor de grote herschikte stukken.

Ze maakten ook een cruciale wijziging in de interpretatie van een "negatief" resultaat. In het verleden betekende een negatief resultaat "Geen pathogene variant gevonden". Nu behandelt het instrument een negatief resultaat als "Geen pathogene variant EN Geen potentieel pathogene onzekere variant gevonden".

Dit klinkt misschien als een kleine aanpassing, maar het is alsof je de regels van een spel verandert. Als je tegen het instrument zegt: "We zijn er zeker van dat er geen potentieel pathogene onzekere varianten zijn", dan stopt het instrument met zich zorgen te maken over de "wat als"-scenario's.

Het resultaat: een heldere hemel

Toen de auteurs de cijfers draaiden met deze nieuwe instellingen, waren de resultaten spectaculair. Voor een persoon met een negatief testresultaat zegt het instrument nu dat het risico veel lager is dan voorheen.

Laten we naar een specifiek voorbeeld uit het artikel kijken. Stel je een 40-jarige vrouw voor met een familiegeschiedenis van borst- en eierstokkanker.

• Vóór de update: Als zij een genetische test onderging en deze kwam negatief uit, zei het instrument dat er nog steeds een kans van ongeveer 6,5% was dat zij een verborgen gevaarlijke typefout droeg. Haar levenslange risico op eierstokkanker werd geschat op 3,1%.
• Na de update: Met de nieuwe, scherpere instellingen daalt die kans op een verborgen typefout naar slechts 0,34%. Haar geschatte levenslange risico op eierstokkanker daalt naar 0,3%.

De auteurs leggen uit dat dit gebeurt omdat de nieuwe instellingen de test meer vertrouwen. Als de test zegt "niets gevonden", en de test is 99% goed in het vinden van zaken, dan zijn de kansen dat er iets verborgen is minuscuul. De "mist" is opgetrokken.

Wat het instrument nog niet kan

De auteurs zijn echter voorzichtig om niet te zeggen dat dit alles oplost. Ze wijzen op een paar belangrijke beperkingen.

Ten eerste werken de nieuwe instellingen alleen als de testuitslag echt "schoon" is. Als een persoon daadwerkelijk een verdachte VUS die mogelijk pathogeen is heeft, doet het instrument momenteel geen risicovoorspellingen. Het is als een weer-app die zegt: "Ik kan je niet vertellen of het gaat regenen omdat er een vreemde wolk is die ik niet begrijp." De auteurs geven toe dat ze in de toekomst moeten uitzoeken hoe ze deze "verdachte wolken" moeten afhandelen, maar voor nu blijft het instrument erover zwijgen.

Ten tweede behandelt het instrument alle gevaarlijke typefouten in een gen nog steeds alsof ze hetzelfde risico met zich meebrengen. Het weet nog niet dat sommige typefouten iets minder gevaarlijk kunnen zijn dan andere, of dat sommige juist supergevaarlijk kunnen zijn. De auteurs zeggen dat ze van plan zijn dit nuanceverschil later toe te voegen, maar voor nu houdt het instrument de zaken simpel.

Waarom dit belangrijk is

De belangrijkste conclusie is dat de CanRisk-tool nu beter in lijn is met hoe echte artsen en laboratoria vandaag de dag werken. Door de instellingen bij te werken om te reflecteren dat moderne tests zeer accuraat zijn, geeft het instrument mensen die negatief testen een helderder en geruststellender beeld van hun toekomst. Het vermindert de angst van "wat als ik iets gemist heb?" voor de overgrote meerderheid van de mensen.

Maar de auteurs waarschuwen ook dat deze helderheid met een voorwaarde komt: je moet erop vertrouwen dat de test correct is uitgevoerd en dat er geen potentieel pathogene onzekere varianten zijn gevonden. Als er nog verdachte VUS die mogelijk pathogeen zijn in het DNA achterblijven, heeft het instrument meer informatie nodig voordat het een voorspelling kan doen. Het is een stap voorwaarts, die de genetische kristallen bol een beetje helderder maakt, maar de wetenschappers zijn nog steeds bezig met de fijne afstemming om het perfect te maken.