Plasmalogen deficiency and purinergic stress define three metabolic axes in schizophrenia

Stel je het menselijk lichaam voor als een bruisende, hoogtechnologische stad. Binnen deze stad rijden minuscule chemische boodschappers rond op bezorgwagens, waarbij ze instructies, brandstof en bouwmaterialen vervoeren om alles soepel te laten verlopen. Wetenschappers noemen dit het "metaboloom". Wanneer het verkeer in de stad vastloopt of de verkeerde pakketjes worden afgeleverd, kan dit een signaal zijn dat er iets mis is met de infrastructuur van de stad. In het geval van schizofrenie, een complexe hersenaandoening die invloed heeft op hoe mensen denken en voelen, proberen onderzoekers deze verkeersopstoppingen in het bloed te vinden. De grote uitdaging is geweest om de natuurlijke problemen van de "stad" te scheiden van de "bouwploegen" (medicatie) die proberen ze te repareren, en van andere factoren zoals roken of leeftijd. Het is alsof je probeert een specifiek instrument te horen in een luid orkest; je moet weten welke noten bij de ziekte horen en welke slechts achtergrondruis zijn.

Een team van wetenschappers besloot onlangs een nauwkeuriger naar dit chemische orkest in het bloed van mensen met schizofrenie te kijken. Ze luisterden niet alleen naar de hele band; ze gebruikten een supergevoelige microscoop om 171 specifieke chemische "noten" (metabolieten) te identificeren en probeerden te achterhalen welke deel uitmaakten van de unieke melodie van de ziekte, welke werden veranderd door de medicatie, en welke hen wellicht vertelden hoe ernstig de symptomen waren. Hun doel was niet om direct een magische test te creëren om iedereen te diagnosticeren, maar om te zien of ze deze verschillende signalen konden ontwarren om de biologie van de stoornis beter te begrijpen.

Dit is wat ze vonden in hun studie onder 41 patiënten in een acute crisis en 40 gezonde mensen uit de gemeenschap.

Het signaal van de "gebroken blauwdruk"
Het meest consistente signaal dat ze vonden, was een ontbrekend stukje in de bouwstenen van het lichaam. Denk aan celmembranen (de muren van de huizen in je cellen) als huizen gemaakt van speciale bakstenen die plasmalogenen worden genoemd. In het bloed van de patiënten vonden de wetenschappers dat een specifief type baksteen, genaamd plasmalogeen p16:0/20:4, aanzienlijk lager was dan in de gezonde groep. Dit was de enige chemische stof die significant verschillend bleef, zelfs nadat de onderzoekers wiskundig de effecten van leeftijd, geslacht en roken hadden verwijderd.

De studie suggereert dat dit niet zomaar een willekeurige fout is. Wanneer ze de bron van deze ontbrekende baksteen terugvonden naar de fabriek, ontdekten ze dat het probleem waarschijnlijk ligt bij de arbeiders die de celwanden repareren en verbouwen. Specifiek wezen ze naar een groep enzymen (de arbeiders) genaamd LPCAT4, PLA2G4A en LPCAT1. Het is alsof de bouwploeg van de stad overuren draait, de celwanden zo koortsachtig afbreekt en weer opbouwt dat de voorraad van deze speciale bakstenen uitgeput raakt. Dit "remodelleringproces" lijkt een kernonderdeel van de ziekte zelf te zijn, en niet slechts een bijwerking van de behandeling.

De "medicatieschaduw"
De onderzoekers merkten ook op dat sommige chemische veranderingen waarschijnlijk werden veroorzaakt door de antipsychotische medicijnen die de patiënten gebruikten, in plaats van door de ziekte zelf. Ze vonden dat naarmate de dosis medicatie toenam, de niveaus van pyruvaat (een brandstof voor cellen), mevalonaat (een bouwsteen voor cholesterol) en dimethyl-L-arginine afnamen.

Stel je de medicatie voor als een zware deken die over de elektriciteitscentrale van de stad is geworpen. Het lijkt erop dat het de motoren die energie produceren en vetten opbouwen, vertraagt. De studie suggereert dat deze veranderingen de "schaduw" van de behandeling zijn, een bijwerking van de medicijnen die werken op de energiesystemen van het lichaam, in plaats van een teken van de schizofrenie zelf. Dit is een belangrijk onderscheid, omdat het betekent dat als we een zuivere marker voor de ziekte willen vinden, we voorbij deze door medicatie geïnduceerde schaduwen moeten kijken.

Het "stressalarm"
Ten slotte zochten het team naar aanwijzingen over hoe ernstig de symptomen van een patiënt waren. Ze vonden een potentiële link tussen de ernst van de ziekte en een chemische stof genaamd xanthine. Xanthine is gerelateerd aan hoe het lichaam met stress en energie omgaat. In deze studie leken hogere niveaus van xanthine te correleren met meer ernstige symptomen, ongeacht hoeveel medicatie de patiënt kreeg of of zij rookten.

Beschouw xanthine als een "stresssirène" in de stad. Wanneer de sirene harder klinkt, suggereert dit dat de stad onder hoge druk staat. De studie suggereert dat deze "purinerge stress" een manier kan zijn om de intensiteit van de symptomen op een gegeven moment te peilen, wat een potentieel hulpmiddel biedt om de ernst van de ziekte te monitoren.

Alles bij elkaar gebracht
De studie concludeert dat de rommelige chemische soep in het bloed van mensen met schizofrenie eigenlijk in drie verschillende categorieën kan worden gesorteerd:

1. Het ziektesignaal: Een tekort aan speciale bakstenen voor celwanden (plasmalogenen) veroorzaakt door overactieve remodelingploegen.
2. Het medicatiesignaal: Een vertraging in de energie- en vetproductie veroorzaakt door de medicijnen die worden gebruikt om de ziekte te behandelen.
3. Het ernstsignaal: Een stressalarm (xanthine) dat harder rinkelt wanneer de symptomen erger zijn.

Hoewel de onderzoekers voorzichtig zijn door te zeggen dat dit slechts een "ontdekkingsfase" is en getest moet worden in veel grotere groepen mensen (inclusief degenen die nog geen medicatie gebruiken), biedt hun werk een nieuwe kaart. In plaats van schizofrenie te zien als één grote, verwarrende chemische brij, stellen zij voor dat het uit drie verschillende lagen bestaat. Door te begrijpen welke laag welke is, kunnen artsen en wetenschappers er op een dag mogelijk het verschil zien tussen de ziekte, de behandeling en de huidige staat van de patiënt, wat leidt tot betere, meer gepersonaliseerde zorg.