Automated Bone Marrow Cellularity Estimation from Whole-Slide Images Using Deep Learning: Validation in an Indian Clinical Cohort

Technische Samenvatting: Geautomatiseerde schatting van beenmergcellulariteit uit Whole-Slide Images met behulp van Deep Learning

Probleemstelling
Beenmergcellulariteit—het aandeel van hematopoëtische cellen ten opzichte van adipocyten—is een cruciale diagnostische parameter voor hematologische aandoeningen zoals leukemie, myelodysplastische syndromen (MDS) en aplastische anemie. Momenteel berust de beoordeling van cellulariteit op handmatige microscopische evaluatie van met Hematoxiline en Eosine (H&E) gekleurde trefine-biopsiesecties door expert-hematopathologen. Dit proces is tijdrovend, subjectief en gevoelig voor interobserver variabiliteit. Hoewel deep learning de biomedische beeldvorming heeft gevorderd, vertrouwen bestaande geautomatiseerde pipelines vaak op vooraf geselecteerde of uitgesneden beeldpatches in plaats van het verwerken van ruwe Whole-Slide Images (WSI's) end-to-end. Bovendien is er een gebrek aan gevalideerde geautomatiseerde tools die specifiek zijn getraind op Indiase klinische cohorten, die ondervertegenwoordigd zijn in bestaande datasets.

Methodologie: Het AiSAP-framework
De auteurs stellen het Artificial Intelligence Slide Analysis Platform (AiSAP) voor, een deep learning-framework ontworpen voor end-to-end geautomatiseerde cellulariteitschatting direct uit ruwe WSI's. Het systeem maakt gebruik van een dual-stage instance segmentatie-aanpak gebaseerd op de Mask R-CNN architectuur, geïmplementeerd via de Detectron2 bibliotheek.

1. Pipeline Architectuur:

   • Fase 1 (Model-1): De ruwe WSI wordt getiled in kleinere patches. Model-1 voert multi-class instance segmentatie uit om de "cellen" regio van interesse (ROI) te extraheren. Het onderscheidt vier klassen: 'cells' (hematopoëtische cellen, adipocyten en andere cellulaire structuren), 'bone' (trabekels), 'discarded_cells' (bloeding, necrose, compressie-artefacten) en 'foreign_label' (kleuringsartefacten, glasbreuken).
   • Fase 2 (Model-2): De regio's die door Model-1 als 'cells' zijn geïdentificeerd, worden doorgegeven aan Model-2. Dit model is toegewezen aan het segmenteren van de 'fat' (adipocyt) klasse binnen de geëxtraheerde cellulaire regio's.
   • Cellulariteitsberekening: Het uiteindelijke cellulariteitspercentage wordt berekend met de formule:
     $$\text{Cellulariteit (\%)} = \left(1 - \frac{A_{vet}}{A_{cellen}}\right) \times 100$$
     Waarbij $A_{vet}$ het totale oppervlak van de adipocyten is en $A_{cellen}$ het totale beenmergoppervlak dat door Model-1 is geïdentificeerd.

2. Modelconfiguraties:
   Vijf verschillende backbone-architecturen werden geëvalueerd onder identieke hyperparametercondities om de optimale configuratie te bepalen:

   • FPN-gebaseerd met PointRend: ResNet-50 (R50_FPN), ResNet-101 (R101_FPN) en ResNeXt-101 (X101_FPN).
   • Single-scale met standaard Mask Head: ResNet-50 (R50_C4) en ResNet-101 (DC5).
   • Alle modellen werden geïnitialiseerd met COCO-pre-trained gewichten en werden gefinetuned op een aangepaste dataset afkomstig van het Post Graduate Institute of Medical Education and Research (PGIMER), Chandigarh.

3. Dataset:
   De studie maakte gebruik van een retrospectieve cohort van 220 whole-slide images. De data werd verdeeld in subsets voor training (70%), validatie (15%) en testen (15%). Annotaties werden uitgevoerd door een patholoog onder medisch toezicht, met ongeveer 45.000 annotaties voor Model-1 en 4.226 voor Model-2. De uiteindelijke validatie omvatte 170 klinische gevallen vergeleken met de gemiddelde beoordeling van twee onafhankelijke expert-hematopathologen.

Belangrijkste Resultaten

• Instance Segmentatie Prestaties:
  • Voor de multi-class beenmergtaak (Model-1) bereikte de R101_DC5 backbone de hoogste Average Precision (AP) van 50,0% en een recall van 82,2% op de validatieset.
  • Voor de single-class vet/adipocyt taak (Model-2) bereikte de R50_C4 backbone de hoogste AP (88,9%) en recall (94,5%).
  • De 'discarded_cells' klasse bleef de meest uitdagende klasse om te segmenteren over alle backbones heen (F1-score ~63–65%).
• Case-Level Concordantie:
  • Bij het vergelijken van de door het model voorspelde cellulariteit met de expert-beoordelingen over 170 gevallen, bereikte de X101_FPN backbone de hoogste Lin's Concordance Correlation Coefficient (LCCC) van 0,882 met de kleinste systematische bias (+6,9%).
  • De R50_C4 backbone bereikte de hoogste Pearson correlatiecoëfficiënt (0,948) en een LCCC van 0,857.
  • Alle backbones vertoonden een consistente positieve bias (overschatting door het model van 6,9% tot 8,6% vergeleken met experts), wat de auteurs toeschrijven aan het vermogen van het model om kleine cellulaire elementen te detecteren die bij snelle visuele inspectie vaak gemist worden, hoewel mogelijke misclassificatie van fibrose of bloedstolsels als cellulair gebied ook wordt opgemerkt.
  • Bland–Altman analyse bevestigde dat het merendeel van de gevallen binnen de 95% grenzen van overeenstemming viel.

Significantie en Claims
Het artikel beweert dat AiSAP een belangrijke stap vormt richting klinische beslissingsondersteuning in de beenmergpathologie door de kloof in end-to-end WSI-verwerking voor Indiase klinische cohorten te adressen. In tegen tegenstelling tot voorgaande studies die vertrouwen op uitgesneden velden of semantische segmentatie alleen, integreert AiSAP geautomatiseerde tiling, ROI-extractie en dual-stage instance segmentatie om een kwantitatieve cellulariteitsratio direct uit ruwe slides te leveren.

De auteurs stellen dat het framework een concordantie op expertniveau bereikt (LCCC tot 0,88, Pearson $r$ tot 0,95), wat aantoont dat transfer learning met Mask R-CNN architecturen reproduceerbare beoordelingen kan opleveren die de interobserver variabiliteit verminderen. Hoewel zij de beperkingen erkennen, zoals single-center data en systematische bias, positioneert de studie AiSAP als een veelbelovende, generaliseerbare tool die verdere multi-institutionele validatie vereist om de robuustheid over variërende kleuringsprotocollen en klinische scenario's te bevestigen.