Simvastatin Promotes Apoptosis and Reduces Proliferative Activity in Diffuse Large B Cell Lymphoma

De verkeersregelaars van het lichaam en de roekeloze cellen

Stel je je lichaam voor als een bruisende, hoogtechnologische stad. In deze stad zijn er speciale bouwploegen genaamd cellen die alles bouwen en onderhouden. Normaal gesproken volgen deze ploegen strikte regels: ze bouwen wanneer dat nodig is, stoppen wanneer de klus geklaard is, en gaan zelfs waardig met pensioen wanneer ze oud of beschadigd zijn. Deze waardige pensionering wordt apoptose genoemd, of geprogrammeerde celdood. Het is alsof een gebouw veilig wordt gesloopt om plaats te maken voor nieuwe, betere structuren.

Echter, soms raken de verkeersregelaars van de stad in de war en gaan de bouwploegen roekeloos te werk. Ze luisteren niet meer naar de "stop"-borden, weigeren met pensioen te gaan en beginnen met het bouwen van chaotische, overvolle structuren die de straten blokkeren. In de wereld van de geneeskunde is dit kanker. Een bijzonder agressief type van deze cellulaire chaos wordt Diffuus Groot B-cellymfoom (DLBCL) genoemd. Het is een snelgroeiende tumor van de witte bloedcellen van het immuunsysteem. Hoewel artsen standaard hulpmiddelen hebben om het te bestrijden, zoals een zwaar bewapende chemische schoonmaakploeg (chemotherapie), kunnen deze hulpmiddelen hard zijn, duur, en soms leren de roekeloze cellen ze te ontwijken. Wetenschappers zijn altijd op zoek naar nieuwe, mildere hulpmiddelen om de stad weer de controle te laten terugwinnen. Een zodanig hulpmiddel dat zij onderzoeken is een veelvoorkomend cholesterolverlagend medicijn genaamd simvastatine. Je kent het misschien als een medicijn voor de gezondheid van het hart, maar onderzoekers vro wonderen: zou dit medicijn ook als een "verkeersregelaar" voor deze kankercellen kunnen fungeren, door hen te vertellen te stoppen met bouwen en te beginnen met met pensioen gaan?

Het Experiment: De "hartmedicijn" testen op kanker

In deze studie besloten onderzoekers van het Taizhou Central Hospital en het Taizhou Second People's Hospital om simvastatine aan de test te onderwerpen tegen DLBCL. Ze benaderden het als een detectiveverhaal, waarbij ze op zoek gingen naar aanwijzingen in zowel reageerbuizen (in het lab) als in levende muizen.

De Labtest: De rem erop zetten bij de roekelozen
Eerst kweekten het team DLBCL-cellen in een schaal en voegden verschillende hoeveelheden simvastatine toe. Denk aan de kankercellen als een groep hyperactieve kinderen die rondrennen op een schoolplein. Toen de onderzoekers het medicijn toevoegden, begonnen de kinderen te vertragen. De studie vond dat simvastatine de vermenigvuldiging van de cellen aanzienlijk stopte. Hoe meer medicijn ze toevoegden, hoe minder cellen overleefden. Specifiek berekenden ze dat het ongeveer 6,886 µM van het medicijn kostte om de helft van de SU-DHL-4 cellen te stoppen, en 51,211 µM om de helft van de SU-DHL-6 cellen te stoppen. (Opmerking: De cellen reageerden verschillend, wat suggereert dat sommige taaier zijn dan andere).

Maar het stoppen van het rennen was niet genoeg; de onderzoekers wilden zien of het medicijn de cellen liet "met pensioen gaan". Met behulp van een speciale flowcytometrie-test (die cellen sorteert zoals een hoogtechnologische uitsmijter die ID-bewijzen controleert), zagen ze dat het medicijn de kankercellen dwong om op een gecontroleerde manier zelfmoord te plegen. Het medicijn zette het volume van de "zelfmoordschakelaars" (eiwitten zoals Bax, Caspase-3 en Caspase-9) hoger en het volume van de "onsterfelijkheidsschilden" (eiwitten zoals Bcl-2 en Mcl-1) lager.

Het Vormveranderingsprobleem
Kankercellen zijn slim; ze kunnen van vorm veranderen om door muren te glippen en zich naar andere delen van het lichaam te verspreiden. Deze vormverandering wordt Epitheliale-Mesenchymale Transitie (EMT) genoemd. Stel je een bakstenen muur voor die verandert in een gladde slang om onder een deur door te glippen. De onderzoekers vonden dat simvastatine deze transformatie stopte. Het dwong de cellen om stijf en blokkerig te blijven (door een eiwit genaamd E-cadherine te stimuleren) en voorkwam dat ze gladde slangen werden (door eiwitten genaamd vimentine en Slug te verlagen). Als gevolg hiervan verloren de kankercellen hun vermogen om te migreren of om "tumorsferen" te vormen—kleine balletjes van cellen die hun vermogen vertegenwoordigen om nieuwe tumoren te starten.

Het Muizenmodel: Een gemengd resultaat
Vervolgens ging het team over naar de echte wereld. Ze injecteerden kankercellen onder de huid van muizen om tumoren te creëren en gaven de muizen vervolgens drie weken lang dagelijks verschillende doses simvastatine via het drinkwater. De doses waren 80 mg/kg/dag, 160 mg/kg/dag en 320 mg/kg/dag.

Hier werd het verhaal wat ingewikkelder. Hoewel het medicijn wonderen deed in de reageerbuis, kromp de tumor in de muizen niet zo spectaculair als de onderzoekers hadden gehoopt. De tumoren in de behandelde muizen waren iets kleiner dan in de onbehandelde muizen, maar het verschil was niet statistisch significant genoeg om te kunnen zeggen dat het medicijn de strijd om grootte alleen al "won".

Het medicijn was echter niet nutteloos in de muizen. Toen de onderzoekers na het experiment in de tumoren keken, vonden ze een andere soort overwinning. De behandelde tumoren hadden veel minder "bouwploegen" (een eiwit genaend Ki-67, dat laat zien dat cellen aan het bouwen zijn) en veel meer "sloopploegen" (cellen die tekenen van apoptose vertoonden via een TUNEL-test). Dus hoewel het medicijn de tumoren niet onmiddellijk deed verdwijnen, gaf het de cellen wel succesvol het bevel om te stoppen met bouwen en te beginnen met sterven.

Wat dit betekent

De studie concludeert dat simvastatine een veelbelovende kandidaat is voor de bestrijding van DLBCL, maar het is geen toverstaf die in elke situatie perfect werkt. In het lab stopt het duidelijk de vermenigvuldiging van kankercellen, dwingt het hen tot de dood en voorkomt het dat ze van vorm veranderen om zich te verspreiden. In levende muizen verandert het succesvol het gedrag van de tumorcellen (ze worden minder actief en eerder geneigd te sterven), zelfs als het in dit specifieke experiment de tumorgrootte niet drastisch deed krimpen.

De onderzoekers suggereren dat de reden waarom de tumoren in de muizen niet meer krompen, te maken kan zijn met de specifieke gekozen dosis of het feit dat het medicijn mogelijk nog beter werkt in combinatie met andere behandelingen. Ze hebben niet bewezen dat het de ziekte op zichzelf geneest, maar ze hebben wel aangetoond dat het over de juiste instrumenten beschikt om de kanker te bestrijden. Dit suggereert dat simvastatine, een medicijn dat al bekend staat om het helpen van het hart, een nieuwe rol kan spelen in het helpen van het lichaam om deze specifieke vorm van lymfoom te bestrijden, wellicht als onderdeel van een teaminspanning met andere medicijnen.